Mouvement brownien d'une micelle polymérique près d'une membrane biologique modèle

Brownian motion of a polymer micelle near a model biological membrane

• Auteur / Autrice : Salah u din Sheikh
• Direction : Micheline Abbas, Barbara Lonetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des Procédés et de l'Environnement
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Toulouse, INPT
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mécanique, énergétique, génie civil et procédés (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génie chimique (Toulouse ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Destainville
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Micheline Abbas, Barbara Lonetti, Marco Ellero
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thomas Bickel, Fabrice Thalmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Administration (pharmacologie)

Dynamique moléculaire

Mouvement brownien

Mots clés libres

Administration de médicaments

Simulations MD

Mouvement brownien

DPD

Drug-deliver

MD simulations

Brownian motion

DPD

Résumé

Comprendre les interactions douces est important pour la conception de nouveaux dispositifs destinés à interagir avec des systèmes biologiques, comme dans les domaines de la biomédecine et de la robotique souple. Plus particulièrement en biologie, l'endocytose est l'un des processus les plus importants, où l'absorption de substances par une cellule vivante se produit à travers sa membrane plasmique, régie par des mécanismes biophysiques et biochimiques complexes. D'énormes efforts de recherche ont émergé au cours de la dernière décennie pour développer des transporteurs de médicaments afin de transporter des médicaments vers des cellules ciblées, où le transporteur, qu'il s'agisse d'un colloïde dur (gold or silica) ou d'un colloïde mou (c'est-à-dire des liposomes, des micelles polymères...), doit réussir à approcher la membrane cellulaire et à la traverser. Une description exhaustive de l'interaction du transporteur de médicaments avec la membrane cellulaire devrait inclure la dynamique le long du chemin d'interaction. Pour simplifier le problème, nous avons considéré une interaction passive d'origine mécanique (où les contributions electrostatic et chimiques sont négligeables). Une grande partie de ce travail de thèse a été consacrée à l'étude des propriétés de transport d'une nanoparticule souple (micelle polymère) à proximité d'une membrane biologique modèle (membrane lipidique) séparée par différentes distances. Des simulations mésoscopiques utilisant un modèle de dynamique des particules dissipatives ont été effectuées pour examiner l'impact de la distance de la micelle par rapport à la membrane sur le mouvement brownien de la micelle le long des directions parallèles et perpendiculaires pour différentes tailles de micelle. Lorsque la micelle est suffisamment proche du membrane (la distance par rapport à la membrane équivaut à deux fois son rayon de giration), les mesures numériques ont montré que, pendant une plage de temps plus courte que l'échelle de temps de diffusion, de sorte que la micelle reste assez proche de sa position initiale, son déplacement quadratique moyen (MSD) présente un comportement différent le long des directions parallèles et perpendiculaires. D'une part, le mouvement de la micelle devient rapidement subdiffus dans la direction normale et son excès de MSD dans cette direction suit celui d'une nanoparticule près d'une membrane élastique. Ce comportement subdiffus commence autour du temps caractéristique (cintrage) auquel la particule suspendue dans un fluide visqueux ''ressent'' les fluctuations spontanées de la membrane. D'autre part, dans la direction parallèle, l'excès de MSD mesuré est comparable à celui obtenu pour un mouvement brownien près d'une interface liquide-liquide non déformable. En outre, dans le cadre de cette thèse, nous avons mis en place une méthodologie pour mesurer les propriétés mécaniques de la membrane à partir de simulations numériques. Nous avons appliqué cette méthodologie pour caractériser les propriétés mécaniques des membrane hybrides (membrane contenant des lipides et des polymères mélangés), car cette situation pourrait suivre la fusion de micelles polymères avec un feuillet lipidique. Des polymères relativement courts ont été pris en compte, le rapport longueur polymère-lipide étant d'environ deux. Dans ces conditions, nous avons constaté que la présence de polymères renforce la cession de l'interface lorsqu'elle est étirée, avant sa rupture, et que la séparation de phase se produit dès que la compatibilité chimique entre les chaînes hydrophobes des lipides et des polymères est légèrement réduite.

Understanding soft interactions is important for engineering new devices that should interact with biological systems, like in the biomedical and soft robotic fields. More particularly in biology, endocytosis is one of the most important processes, where species uptake by a living cell occurs through its plasma membrane, governed by complex biophysical and biochemical mechanisms. Tremendous research efforts have emerged in the last decade to develop drug carriers to vehicle medicines to targeted cells, where the carrier, a hard (gold or silica) or a soft colloid (i.e. liposomes, polymer micelles...), should succeed to approach the cell membrane and cross it. An exhaustive description of the interaction of the drug carrier with the membrane cell should include the dynamics along the interaction pathway. To simplify the problem, we considered a passive interaction of mechanical origin (where electrical and chemical contributions are negligible). A large part of this PhD work was dedicated to investigate transport properties of a soft nanoparticle (polymer micelle) near a model biological membrane (lipid bilayer) separated by various distances. Mesoscopic simulations using a dissipative particle dynamics model were carried to examine the impact of the micelle’s distance from the membrane on the micelle Brownian motion along parallel and perpendicular directions for different micelle sizes. When the micelle is sufficiently close to the bilayer (the distance to the membrane equals twice its gyration radius), the numerical measurements have shown that during a time range smaller than the diffusion time scale, so that the micelle remains fairly close to its initial position, its mean-square displacement (MSD) exhibits different behavior along parallel and perpendicular directions. On the one hand, the micelle motion becomes quickly subdiffusive in the normal direction and its MSD excess in that direction follows that of a nanoparticle near an elastic membrane. This subdiffusive behavior starts around the characteristic (bending) time at which the particle suspended in a viscous fluid “feels” the spontaneous fluctuations from the membrane. On the other hand, in the parallel direction, the measured MSD excess is comparable to that obtained for Brownian motion near a non-deformable liquid-liquid interface. Additionally in this PhD work, we have established a methodology to measure the membrane mechanical properties from numerical simulations. We applied this methodology to characterize the mechanical properties of hybrid bilayers (membranes with mixed lipids and polymers) as this situation might follow the fusion of polymer micelles with a lipid bilayer. Relatively short polymers were considered, the polymer-to-lipid length ratio being around two. In those conditions, we evidenced that the presence of polymers enhances yielding of the interface when stretched, before its rupture, and that phase separation occurs as soon as the chemical compatibility between the hydrophobic chains of lipids and polymers is slightly reduced.