Développement de méthodes d'IRM pour caractériser la connectivité cérébrale : application à des modèles de souris

Development of MRI methods to characterize brain connectivity : application to mouse models

• Auteur / Autrice : Diego Alves Rodrigues de Souza
• Direction : Emmanuel Barbier, Jean christophe Deloulme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique pour les sciences du vivant
• Date : Soutenance le 29/11/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique (Grenoble, Isère, France ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble (Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Sergio Furuie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mireille Albrieux, Paulo Loureiro de Sousa, Hervé Mathieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Miraux, Laura-Adela Harsan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Schizophrénie

Connectivité structurelle (neurosciences)

Imagerie par résonance magnétique de diffusion

Mots clés libres

Développement de méthodes

Biophysique

IRM de diffusion

Connectivité du cerveau

Schizophrénie

Maladies neurodéveloppementales

Diffusion MRI

Biophysics

Brain connectivity

Method development

Neurodevelopmental diseases

Schizophrenia

Résumé

Ce projet de thèse, réalisé au GIN (Grenoble Institut des Neurosciences), a permis de développer des outils et des connaissances relatifs à la connectivité cérébrale dans un modèle de souris atteint de schizophrénie.Le premier axe de notre travail concernait le développement de méthodes. Nous avons optimisé des protocoles d'IRM de diffusion (dMRI) et d'IRM fonctionnelle (fMRI) de repos à 9,4T, ainsi que les pipelines de traitement des données associés. En particulier, la dMRI représentait la majeure partie du temps passé dans nos protocoles d'acquisition (>12 h). Nous avons donc cherché des moyens de réduire le temps d'acquisition tout en maintenant une qualité d'image acceptable. Dans ce contexte, une méthode appelée Compressed Sensing (CS) a été largement adoptée dans le domaine de l'IRM clinique, et plus récemment pour accélérer les acquisitions anatomiques et de dMRI sur des souris. Nous avons donc évalué CS sur nos systèmes précliniques, afin de réduire le temps d'acquisition ou d'améliorer la résolution spatiale et/ou angulaire de la dMRI. Nous avons évalué l'approche classique de CS ainsi qu'une méthode de pointe basée sur l'apprentissage automatique appelée Kernel Low-Rank (KLR) CS à travers des simulations et des acquisitions réelles, afin d'évaluer leur capacité à détecter de faibles variations des propriétés des faisceaux de substance blanche lors d’acquisitions accélérées. Enfin, notre équipe a optimisé un protocole de fMRI chez la souris afin d'obtenir des matrices de connectivité proches de l'état d'éveil, ainsi que d'appliquer des méthodes bien établies en fMRI pour étudier les anomalies de connectivité fonctionnelle.Le deuxième axe de cette thèse portait sur le développement des connaissances, axé sur l'étude de la connectivité cérébrale chez la souris. Nous nous sommes particulièrement intéressés à évaluer des souris MAP6+/- (heterozygous Microtubule Associated Protein 6), qui constituent un modèle de schizophrénie présentant des anomalies anatomiques plus subtiles dans le cerveau par rapport au modèle de knockout complet (MAP6-/-). La caractérisation des paramètres de la microstructure tissulaire, tels que la fraction d'anisotropie et la diffusivité moyenne, ainsi que les caractéristiques physiques des fibres, telles que le nombre ou la longueur des fibres, ont montré des asymétries droite-gauche et des différences entre les souris saines et MAP6+/-, notamment sur le corps calleux, le fornix et la stria medullaris. L’apport de la fMRI de repos n’a pas permis de mettre en évidence de défauts fonctionnels associés. Ces éléments restent à confirmer par des approches de microscopie et histologie, en utilisant les résultats de dMRI comme guide. À l'avenir, ces outils pourraient contribuer à une meilleure compréhension du spectre de la schizophrénie, voire à l'établissement de biomarqueurs, et d’évaluer l’impact de stratégies thérapeutiques.

This thesis project, carried out at the GIN (Grenoble Institute of Neuroscience), aimed to develop tools and knowledge to assess brain connectivity in a mouse model of schizophrenia.The first axis of our work concerned the development of methods. We optimized diffusion MRI (dMRI) and resting-state functional MRI (rs-fMRI) protocols at 9.4T, as well as their associated data processing pipelines. In particular, dMRI accounted for most of the time spent in our acquisition protocols (>12 h). We therefore sought ways to reduce acquisition time while maintaining acceptable image quality. In this context, a method called Compressed Sensing (CS) has been widely adopted in clinical MRI, and more recently to speed up anatomical and dMRI acquisitions in mice. We therefore evaluated CS on our preclinical systems, in order to reduce acquisition time or improve the spatial and/or angular resolution of dMRI. We evaluated the classical CS approach as well as a state-of-the-art machine-learning-based method called Kernel Low-Rank (KLR) CS through simulations and real acquisitions, to assess their ability to detect small changes in the properties of white-matter tracts during accelerated acquisitions. Finally, our team carried out ways of optimizing fMRI protocols in mice to obtain connectivity matrices closer to the awake state, as well as applying well-established fMRI methods to study functional connectivity abnormalities.The second axis of this thesis was the development of knowledge, focusing on the study of brain connectivity in mice. We were particularly interested in evaluating MAP6+/- (heterozygous Microtubule Associated Protein 6) mice, a model of schizophrenia with more subtle anatomical abnormalities in the brain compared to the full knockout model (MAP6-/-). The characterization of tissue microstructure parameters, such as fractional anisotropy and mean diffusivity, as well as physical characteristics of tracts, such as number of fibers or fiber length, showed right-left asymmetries and differences between healthy and MAP+/- mice, notably in the corpus callosum, fornix and stria medullaris. rs-fMRI did not reveal any associated functional defects. These elements remain to be confirmed by microscopic and histological approaches, using dMRI results as a guide. In the future, these tools could contribute to a better understanding of the schizophrenia spectrum, or even to the establishment of biomarkers, and evaluation of the impact of therapeutic strategies.