Implication de la tyrosine kinase Pyk2 dans la synaptotoxicité associée à la maladie d’Alzheimer : une protéine à l’interface des pathologies amyloïde et Tau

Involvement of the tyrosine kinase Pyk2 in synaptotoxicity of Alzheimer's disease : a protein at the interface of amyloid and Tau pathologies

• Auteur / Autrice : Quentin Rodriguez
• Direction : Alain Buisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance le 18/12/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Catherine Ghezzi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Nicole, Morvane Colin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasticité neuronale

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Pyk2

Alzheimer

Synapses

Tau

Abeta

Pyk2

Alzheimer's disease

Synapses

Tau

Abeta

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative et la forme la plus fréquente de démence. Elle se caractérise neuropathologiquement par une accumulation extracellulaire de peptide β-amyloïde (Aβ) formant des plaques séniles et par l’agrégation de protéine Tau anormalement hyperphosphorylée correspondant à des dégénérescences neurofibrillaires. Au niveau de l’activité cérébrale, une hyperactivité précoce de l’hippocampe est observée qui va ensuite laisser place à une hypoactivité aux stades plus tardifs de la maladie. Bien que la plupart des formes de la maladie soient sporadiques, il existe une forte prédisposition génétique. En 2013, une étude génomique a identifié PTK2B comme un nouveau facteur de risque associé à la MA. Ce gène code pour la protéine Pyk2, une tyrosine kinase jouant un rôle dans la plasticité synaptique. De nombreuses études ont validé l’implication de Pyk2 dans la physiopathologie de la MA mais son rôle exact fait toujours l’objet de débats du fait de résultats contradictoires. Dans cette étude, nous avons montré que les oligomères d’Aβ induisent une activation de Pyk2 au niveau synaptique. De plus, Pyk2 semble impliquer dans l’hyperactivité neuronale de l’hippocampe. Nous avons également mis en évidence qu’une surexpression de Pyk2 dans des neurones corticaux en culture entraine une diminution de la densité synaptique indépendamment de sa phosphorylation ou de son activité kinase. Cette altération de la densité synaptique semble davantage liée au domaine riche en proline 1 de Pyk2, potentiellement impliqué dans des interactions protéine-protéine. Parmi les protéines pouvant interagir avec Pyk2, on trouve la protéine Tau qui a précédemment été montré comme un substrat potentiel de Pyk2. Nous avons ainsi montré que Pyk2 induit la localisation et phosphorylation de Tau dans le compartiment post-synaptique. En résumé, ce travail de thèse suggère une implication de Pyk2 à l’interface entre les pathologies amyloïdes et Tau. Pyk2 participerait également aux altérations de la neurotransmission synaptique observées dans les phases précoces de la MA, ouvrant ainsi la voie pour l’application de thérapeutiques ciblant Pyk2 dans les premières de la maladie.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the most common form of dementia. Neuropathologically, it is characterized by extracellular accumulation of β-amyloid peptide (Aβ), forming senile plaques, and aggregation of abnormally hyperphosphorylated Tau protein, corresponding to neurofibrillary tangles. In terms of brain activity, an early hyperactivity of the hippocampus is observed, which then leads to hypoactivity in the later stages of the disease. Although most forms of the disease are sporadic, there is a strong genetic predisposition. In 2013, a genomic study identified PTK2B as a new risk factor associated with AD. This gene codes for Pyk2, a tyrosine kinase involved in synaptic plasticity. Numerous studies have validated the involvement of Pyk2 in the pathophysiology of AD, but its exact role is still debated due to conflicting results. In this study, we have shown that Aβ oligomers induce Pyk2 activation in synapses. Moreover, Pyk2 appears to be involved in neuronal hyperactivity in the hippocampus. We have also shown that overexpression of Pyk2 in cultured cortical neurons leads to a decrease in synaptic density independently of its phosphorylation or its kinase activity. This alteration in synaptic density seems to be more closely linked to Pyk2's proline-rich domain 1, potentially involved in protein-protein interactions. Among the proteins that can interact with Pyk2 is Tau, previously shown to be a potential substrate for Pyk2. We have shown that Pyk2 induces the localization and phosphorylation of Tau in the postsynaptic compartment. In summary, this thesis suggests Pyk2 involvement at the interface between amyloid and Tau pathologies. Pyk2 would also be involved in the alterations in synaptic neurotransmission observed in the early phases of AD, paving the way for the application of therapeutics targeting Pyk2 in the early stages of the disease.