Conception, synthèse et caractérisation de mimes d’anticorps monoclonaux
Auteur / Autrice : | Jordan Cossu |
Direction : | Didier Boturyn, Eric Peyrin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie biologie |
Date : | Soutenance le 30/11/2023 |
Etablissement(s) : | Université Grenoble Alpes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale chimie et science du vivant |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble) |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Spinelli |
Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Papot | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Ducongé, Sonia Cantel |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Depuis une 20aine d'années, les anticorps monoclonaux (mAb) sont apparus comme une classe prometteuse de produits pharmaceutiques pour le traitement de nombreuses pathologies dont le cancer. Cependant, peu de mAbs sont utilisés en thérapie un quart de siècle après leur découverte. Le coût de la thérapie est un facteur limitatif majeur avec des coûts annuels qui peuvent avoisiner les 100 000 euros par patient, ce qui soulève de graves préoccupations quant à leur pertinence économique. Par ailleurs, comme la plupart des protéines, de nombreux facteurs, tels que l'agrégation, leur grande taille (150 kDa), et leur immunogénicité, limitent leur utilisation en oncologie. Il y a donc un besoin urgent en systèmes moléculaires qui intègrent les propriétés des mAbs tout en s'affranchissant de ces obstacles.A partir des expertises de deux laboratoires partenaires (DCM et DPM, Grenoble), nous proposons de concevoir des mimes du mAb rituximab qui est utilisé pour traiter certains lymphomes, et dont l'épitope CD20 est parfaitement connu. Pour cela, des aptamères sélectifs de l'épitope CD20 ont été sélectionnés en utilisant l'électrophorèse capillaire (méthode de CE-SELEX). Après caractérisation in vitro notamment par ITC, les séquences ont été optimisées afin de limiter les poids moléculaires ainsi que les coûts de production. L'objectif est ensuite de greffer ces candidats sur des châssis cyclopeptidiques sous une forme multimérique via l'utilisation de réactions chimiosélectives du type ligation « oxime » et CuAAC (copper(I)-catalyzed azide alkyne cycloaddition. Les composés les plus affins sont finalement étudiés lors d'expériences biologiques préliminaires permettant de vérifier la spécificité des mimes du rituximab.