Thèse soutenue

Caractérisation des peptides à ponts thioéthers chez Ruminococcus gnavus E1

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Auteur / Autrice : Lama Shamseddine
Direction : Victor DuarteMickaël Lafond
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Virologie - Microbiologie - Immunologie
Date : Soutenance le 13/10/2023
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie et biologie des métaux (Grenoble, Isère, France)
Jury : Président / Présidente : Corinne Mercier
Examinateurs / Examinatrices : Aurélie Tasiemski, Céline Landon, Josette Perrier
Rapporteurs / Rapporteuses : Yanyan Li, Javier Pizarro-Cerdà

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques est considérée comme l'une desprincipales menaces en santé humaine. Cette situation pousse les scientifiques à trouver de nouvellesmolécules, idéalement naturelles, avec des structures et des modes d'action différents pour contrer lesphénomènes de résistance. Dans ce contexte, les peptides antimicrobiens et notamment les peptidessynthétisés par voie ribosomique et modifiés post-traductionnellement (RiPPs) constituent unealternative prometteuse. Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur les RiPPs contenant desliaisons thioéther. Le travail a porté sur deux types de peptides produits par un membre dominant dumicrobiote intestinal humain, Ruminococcus gnavus E1 : les sactipeptides RumCs et le ranthipeptideRgSCIFF. Les cinq isoformes RumCs (RumC1-5) ont été produits de manière hétérologue, ils présententune structure unique très compacte en double épingle qui leur apporte une grande stabilité. L’étudefonctionnelle montre que les peptides RumCs, à l’xception de RumC2, sont très efficaces contredifférents pathogènes Gram-positif et Gram-négatif. Par ailleurs, ces peptides ne présentent pas detoxicité particulière sur plusieurs cellules eucaryotes. Les peptides RumCs agissent selon un moded’action similaire qui n’implique pas la formation de pores. Par ailleurs, ils sont exclusivement actifs surdes cellules en division et ils inhibent la synthèse de l'ATP. Les travaux en cours visent à déterminer lemode d'action et à identifier la cible cellulaire. Au cours de ce projet, nous avons également mené lacaractérisation biochimique du ranthipeptide RgSCIFF et de l’enzyme radical-SAM associée. De façonintéressante, la forme modifiée du peptide RgSCIFF présente des liaisons thioéther caractéristiques desranthipeptides et des sactipeptides, ce qui en fait le premier exemple de peptide hybride.