Modalités du guidage axonal dans le contexte de la régénération du système nerveux central adulte

Axon guidance modalities in the context of adult central nervous system regeneration

• Auteur / Autrice : Noémie Vilallongue
• Direction : Marylin Vantard, Homaira Nawabi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Soutenance le 08/09/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Mireille Albrieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Pacary, Xavier Nicol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Falk, Alexandra Rebsam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régénération (biologie)

Système nerveux central

Cellules ganglionnaires de la rétine

Rétine

Mots clés libres

Rétine

Scn

Guidage axonal

Cellules ganglionnaires

Système nerveux central

Régénération

Scn

Retina ganglion cells

Axon guidance

Retina

Central nervous system

Regeneration

Résumé

Toutes lésions du système nerveux central (SNC - cerveau et moelle épinière) adulte conduisent à des pertes de fonctions cognitives et motrices irréversibles. En effet, il n'existe à ce jour aucun traitement pour réparer le SNC. C'est pourquoi la compréhension des mécanismes sous-jacents de la régénération axonale constitue un défi majeur pour la neurobiologie ainsi que pour la santé publique.Aujourd'hui, la régénération à longue distance (de l'œil jusqu'au cerveau) est possible par la modulation de voies moléculaires spécifiques dans les neurones. Cependant, les axones qui régénèrent présentent de graves défauts de projection qui compromettent un retour des fonctions pour deux raisons majeures: l'absence de réinnervation des cibles et la potentielle formation de circuits aberrants délétères. De ce fait, le guidage axonal apparaît comme un mécanisme clé à moduler afin de permettre la correcte réinnervation du circuit.Durant ma thèse, j'ai mis en évidence que le système nerveux mature exprime encore les molécules impliquées lors du guidage axonal, un processus du développement qui permet la mise en place correcte des circuits neuronaux.De manière intéressante, j'ai montré que dans le système visuel (appartenant au SNC), la modulation de facteurs de guidage spécifiques permet de corriger la trajectoire des axones en cours de régénération et de les diriger vers leurs cibles d'origine. Dans la suite de mes travaux, j'ai ensuite déterminé que le circuit nouvellement formé est fonctionnel. Ainsi, mon projet permet de mettre en évidence l'importance du guidage axonal lors de la régénération du système nerveux dans le but de reconstruire des circuits fonctionnels. Ces avancées pourront s'appliquer au développement de thérapies innovantes contre les lésions du SNC mais aussi contre les maladies neurodégénératives.

Any lesion to the adult central nervous system (CNS - brain and spinal cord) leads to irreversible loss of cognitive and motor functions. Indeed, today, there is no treatment available to repair the CNS. Therefore, understanding the underlying mechanisms of axonal regeneration is a major challenge for neurobiology and public health.Today, long-distance regeneration (from the eye to the brain) is possible thanks to the modulation of neuron-specific molecular pathways. However, regenerating axons present severe guidance defects that jeopardize the functional recovery for two main reasons: the absence of targets reinnervation and the potential formation of aberrant deleterious circuits. Hence, axonal guidance appears as a key mechanism to modulate in order to obtain the correct circuit reinnervation.During my thesis, I highlighted that the mature nervous system is still expressing the molecules involved during axonal guidance, a process related to the development that allows the correct patterning of neuronal circuits.Interestingly, I showed that the modulation of specific guidance factors within the visual system (that belongs to the CNS) allows to correct the regenerating axons trajectory and to bring them back to their proper targets. In the following steps, I assessed the functionality of the newly-formed circuit. Thus, my project highlights the axonal guidance key role during nervous system regeneration in order to rebuild functional circuits. These breakthroughs will be of crucial importance to develop innovative therapies to repair lesioned CNS but also for neurodegenerative diseases.