Réactivité des cétènes et synthèse d'aziridines en chimie en flux

Reactivity of ketenes and synthesis of aziridines in flow chemistry

• Auteur / Autrice : Isabelle Marchand
• Direction : Jean-François Poisson, Sébastien Carret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 23/06/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble, Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédérique Loiseau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Jacq
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Norsikian, Thomas Poisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lactames

Aziridines

Cétènes

Synthèse en flux continu

Mots clés libres

Chimie en flux

Cétènes

Cyclobutanones

Aziridines

Carbénoïdes

Lactames

Flow chemistry

Ketenes

Cyclobutanones

Aziridines

Carbenoids

Lactams

Résumé

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne l’étude en chimie en flux continu de la réactivité des cétènes ainsi que la synthèse d’aziridines, pour le développement de la synthèse de γ-lactames par cycloaddition (3+2) entre un cétène et une aziridine. En premier lieu, la génération en flux de cétènes par déshydrochloration, suivie de leur cycloaddition [2+2] avec un éther d’énol ont été étudiées. Ces travaux nous ont fourni des informations importantes sur la cinétique du processus global pour différents cétènes (symétriques, dissymétriques, mono- et disubstitués) ainsi que sur la compatibilité des solvants et bases utilisés pour la formation des cétènes. L’aziridination en « batch » d’imines via un carbénoïde, peu reproductible, a également été étudiée à l’aide de la chimie en flux. Les paramètres du procédé (temps de résidence, mélange, température, précurseur d’halogénocarbénoïde) ont été optimisés. La réaction a pu être réalisée dans des conditions non-cryogéniques (40 °C, contre –78 °C en « batch »), grâce aux capacités de transfert de chaleur et de matière du flux, améliorant aussi la reproductibilité de la réaction. La robustesse du procédé a été démontrée par une productivité de 2,6 g/h sur la synthèse de la N-tosylphénylaziridine. La synthèse a ensuite été étendue à diverses N-tosylaziridines et β-chloroamines. La combinaison de ces deux procédures pour effectuer consécutivement la cycloaddition (3+2) de cétènes avec des aziridines, totalement en flux, présente des résultats encourageants.

The work reported in this manuscript concerns the study in continuous flow chemistry of the reactivity of ketenes as well as the synthesis of aziridines for the development of the γ-lactam synthesis by (3+2) cycloaddition between a ketene and an aziridine. First, the flow generation of ketenes by dehydrochlorination, followed by their [2+2] cycloaddition with an enol ether have been studied. This work afforded crucial information on the overall process as the kinetic of the cycloaddition of several ketenes (symmetrical, unsymmetrical, mono- and disubstituted), solvent compatibility and base to be used for the ketene generation. The non-reliable aziridine batch synthesis via a carbenoid addition on imine was also studied using flow chemistry. Process parameters (residence time, mixing, temperature, halogenocarbenoid precursor) were optimised. Improved heat and mass transfer in flow allowed us to run the reaction under non-cryogenic conditions (40 °C compared to –78 °C in batch) with a really good reproducibility. Robustness of the process was also proved by a productivity of 2.6 g/h on the synthesis of the N-tosylphenylaziridine. The synthesis was extended to several N-tosylaziridines and β-chloroamines. The combination of the two procedures to consecutively perform the (3+2) cycloaddition of ketene with aziridine utterly in flow shows encouraging results.