Impacts directs, indirects et transgénérationnels d'un mélange de perturbateurs endocriniens chez le rat

Direct, inter and transgenerational impacts of an endocrine disruptor mixture on rats

• Auteur / Autrice : Marie Darracq--Ghitalla-Ciock
• Direction : Stéphane Reynaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie physiopathologies pharmacologie
• Date : Soutenance le 01/06/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'écologie alpine (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Dubouchaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Guillemain, Jennifer Rieusset, Jean-Baptiste Fini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Viguié, Yann Voituron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Animaux -- Métabolisme

Épigénétique

Exposition aux perturbateurs endocriniens

Mots clés libres

Perturbateurs endocriniens

Epigénétique

Métabolisme

Comportement

Reproduction

Endocrine disruptors

Epigenetic

Metabolism

Behavior

Reproduction

Résumé

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des composés exogènes qui impactent les régulations hormonales ainsi que la signalisation endocrine physiologique, pouvant de ce fait entraîner des conséquences sur la santé et la reproduction chez l’Homme et la faune sauvage. L’impact des PE sur le développement du système reproducteur, le développement embryonnaire et la puberté a été majoritairement étudié notamment autour de l’impact des PE sur les hormones stéroïdiennes sexuelles, tandis que de nombreuses études suggèrent un lien entre PE et troubles métaboliques. De plus, il est nouvellement accepté qu’une exposition aux PE sur les parents pourraient entraîner des pathologies sur les générations suivantes, comme le suggère la théorie du « Developmental Origins of Health and Diseases theory » (DOHaD). Pourtant, les impacts directs, indirects et transgénérationnels d’un cocktail de PE à des concentrations retrouvées chez des femmes enceintes n’ont jamais été évalués in vivo. Cette thèse explore pour la première fois l’ensemble de ces problématiques sur un modèle de rat.Les rats (mâles et femelles) ont été exposés par l’eau de boisson du stade gamète à adulte (génération F0) à un cocktail de PE (Bisphénols S, Triclosan, Méthylparabène) à deux doses environnementales (faible et forte). Les conséquences de cette exposition ont été étudiées sur la génération directement exposée (F0) ainsi que les générations indirectement (F1) et transgénérationnellement exposés (F3). Pour chaque génération, les impacts des PE sur le métabolisme, la reproduction ainsi que le comportement et les structures cérébrales ont été évalués.Une insulino-résistance a été retrouvée pour la génération F0 exposée à la plus forte dose du cocktail de PE et une altération du fonctionnement et de la structure de la mitochondrie hépatique a été retrouvée pour les deux doses d’exposition pour l’ensemble des générations. De plus, des atteintes du métabolisme lipidique sur les différentes générations semblent être mises en évidence par le transcriptome hépatique. Egalement, une hyperactivité a été observée pour les deux doses de la génération F0, ainsi que des modifications transgénérationnelles de la structure du cerveau pour toutes les générations. Enfin, une corrélation entre les concentrations d’exposition aux PE et une stérilité féminine a été retrouvée pour la génération F0.Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent qu’une exposition à des concentrations environnementales d’un cocktail de PE pourrait entraîner des impacts multiples sur les différents systèmes physiologiques et sur plusieurs générations. Cependant, les mécanismes moléculaires de ces polluants et leurs interactions restent à être explorés.

Endocrine disruptors (ED) are exogenous compounds that disrupt hormonal regulation and the normal endocrine signaling systems, consequently affecting health and reproduction in animals and humans. The role of ED on reproductive system development, early embryonic development and puberty was mostly studied with a focus on ED interference with sex steroid hormones, while growing concerns also links ED to metabolic disorders. Moreover, it is newly widely accepted that the impact of ED on parents can also lead to the development of diseases on the offspring, as supported by the Developmental Origins of Health and Diseases theory (DOHaD). However, direct, inter-, and transgenerational impacts of an ED mixture at concentrations found in pregnant women were never evaluated in vivo. This work is exploring for the first time those problematics on a rat model.Rats (males and females) were exposed from gamete to adult stage (F0 generation) to an ED mixture (Bisphenol S, Triclosan, Methylparaben) through drinking water at two environmental doses (low and high). Consequences of this exposure were studied on the directly exposed generation (F0) as well on the indirectly exposed generation (F1) and the never exposed transgenerational one (F3). For each generation, the impacts of ED on metabolism, reproduction as well as the impacts on the behavior and brain structure were evaluated.F0 generation was found to be insulin resistant when exposed to the highest dose of ED mixture and transgenerational alteration of mitochondrial liver function and structure were found for both doses for all generation. Additionally, a disruption of the lipid metabolism pathways through generations was suggested with evidence in mRNA transcription. Furthermore, hyperactivity was found for the F0 generation at both doses, as well as transgenerational brain structural modification for all generation. Finally, a correlation between ED concentration exposure and female sterility was found on the directly exposed F0 generation.Taken together, these results showed that an exposure to environmental concentrations of an ED mixture could have consequences on multiple physiological processes across generations. However, the underlying molecular mechanisms involved, and their interactions remain to be explored.