PATL2, une protéine ovocytaire nécessaire à la maturation ovocytaire et au développement embryonnaire préimplantatoire

PATL2, an oocyte protein necessary for oocyte maturation and preimplantation embryo development

• Auteur / Autrice : Magali Dhellemmes
• Direction : Christophe Arnoult
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 06/04/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble, Isère, France ; 2016-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Hoffmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Duranthon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Beaujean, Manuel Aviles Sanchez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Femmes

Stérilité

Mots clés libres

Patl2

Maturation ovocytaire

Echec de maturation ovocytaire

Qualité ovocytaire

Développement embryonnaire préimplantatoire

Patl2

Oocyte maturation

Oocyte maturation failure

Oocyte quality

Early embryo development

Résumé

A la naissance, la réserve ovarienne de la femme est composée d’environ 1 million d’ovocytes primaires, arrêtés en prophase de première méiose. Ces ovocytes, stockés dans un état immature, vont devoir réaliser plusieurs étapes avant de devenir aptes à soutenir le développement d’un embryon. Une première phase, dite phase de croissance, est caractérisée par une élévation importante du volume ovocytaire. Elle est suivie d’une phase de maturation méiotique qui débute par la rupture de la vésicule germinale et l’achèvement de la première méiose, étape marquée par l’extrusion du premier globule polaire. L’ovocyte devient alors un ovule mature, bloqué en métaphase de seconde méiose, et capable d’être fécondé. La dernière étape de maturation ovocytaire dépend de facteurs apportés par le spermatozoïde et ne sera réalisée qu’après la fécondation. La formation du second globule polaire marque alors l’achèvement de la seconde division méiotique.La phase de croissance ovocytaire est caractérisée par une activité transcriptionnelle intense permettant la production de nombreux ARNm. A partir de la maturation méiotique, la transcription est arrêtée, elle ne reprendra qu’à l’activation du génome embryonnaire, au stade 2-cellules chez la souris, et entre les stades 4 et 8-cellules chez la femme. La production des protéines nécessaires à la maturation méiotique, à la fécondation et au développement embryonnaire jusqu’à l’activation du génome embryonnaire dépend alors des ARNm accumulés au cours de la croissance ovocytaire. La régulation de leur stockage, de leur traduction au moment opportun, mais aussi de leur dégradation lorsqu’ils ne sont plus nécessaires, sont des éléments essentiels à la production d’ovules capables de se développer.L’échec de maturation ovocytaire est un type d’infertilité féminine caractérisé par la production d’ovules immatures, incapables d’être fécondés. Un variant du gène Patl2, responsable de la production de protéines PATL2 tronquées et non fonctionnelles, a été identifié comme responsable de ce type d’infertilité. L’orthologue de PATL2 chez le xénope est une ribonucléoprotéine fortement exprimée dans les ovocytes et impliquée dans la régulation de la traduction des ARN messagers ovocytaires. La fonction de la protéine est, en revanche, mal caractérisée chez les mammifères. Dans ce travail de thèse, j’ai montré que PATL2 est exprimée dans les ovocytes et les embryons de souris jusqu’au stade 2-cellules et que cette protéine est essentielle à la formation d’ovules et d’embryons de qualité. En effet, son absence est responsable d’anomalies de maturation méiotique, d’arrêts prématurés du développement embryonnaire préimplantatoire et induit la formation de blastocystes anormaux.

At birth, female ovarian reserve is composed of approximately 1 million primary oocytes arrested in prophase of first meiosis. These oocytes, stored in an immature state, will have to go through several stages before becoming able to support the development of an embryo. A first period, called the growth phase, is characterized by a significant increase in oocyte volume. It is followed by meiotic maturation which begins with germinal vesicle breakdown and completion of the first meiosis, marked with the extrusion of the first polar body. The oocyte becomes an egg, blocked in metaphase of second meiosis, and capable of being fertilized. After fertilization, the second polar body extrusion marks the second meiotic division achievement.The oocyte growth phase is characterized by intense transcriptional activity and the production of numerous messenger RNAs. From meiotic maturation, transcription is stopped and will not resume until the activation of the embryonic genome, at the 2-cell stage in mice, and between the 4 and 8-cell stage in women. Synthesis of proteins necessary for meiotic maturation, fertilization and embryonic development until embryonic genome activation depends on the mRNAs accumulated during oocyte growth. The correct regulation of mRNAs storage, their translation at the appropriate time but also their degradation when they are not necessary anymore, are essential elements to produce competent eggs.Oocyte maturation failure is a type of female infertility characterized by the production of immature eggs, unable to be fertilized. A PATL2 variant, leading to the production of truncated and non-functional PATL2 proteins, has been identified and is responsible for this type of infertility. PATL2’s xenopus orthologue is a ribonucleoprotein highly expressed in oocytes, which contribute to regulate maternal mRNA translation. In Mammals, PATL2 function is poorly characterized. In this project, I showed that PATL2 is expressed in mouse oocytes and embryos up to the 2-cell stage and is essential for the formation of quality eggs and embryos. Indeed, its absence is responsible for aberrant meiotic maturation, premature embryo development arrest and induces the formation of abnormal blastocysts.