Etude d'un régime enrichi en inuline sur la fonction du microbiote et la réponse immune anti-cancer

study of the impact of an inulin-enriched diet on gut microbiota an host immune anti-cancer response

• Auteur / Autrice : Emilie Boucher
• Direction : Delphine Aldebert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 27/10/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Techniques de l’ingénierie médicale et de la complexité - Informatique, mathématiques et applications (Grenoble, Isère, France)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Quesnel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Charles, Dalil Hannani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Chaput-Gras, Emmanuel Scotet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alimentation

Cancer -- Thérapeutique

Prébiotiques

Flore intestinale

Cancer

Mots clés libres

Cancer

Immunité

Microbiote

Cancer

Imunity

Microbiota

Résumé

Le microbiote intestinal (MI) regroupe tous les micro-organismes vivant dans la lumière de l’intestin d’un hôte et est impliqué dans de nombreux aspects de la santé, dont l’immunité. L’émergence des bienfaits du MI sur la santé en fait une cible thérapeutique pour de nombreuses pathologies. En cancérologie, il a été montré que le microbiote joue un rôle important à la fois dans la prévention de la maladie, mais aussi dans la réponse des patients aux immunothérapies. Moduler le MI pourrait être un moyen de renforcer le système immunitaire afin d’aider à la prévention et au traitement du cancer. La composition et la fonction du MI dépend fortement de l’alimentation. Les prébiotiques, communément appelés fibres alimentaires, ont un potentiel de diversification du MI et d’optimisation de ses fonctions, et subséquemment de l’immunité. La modulation du MI par l’alimentation pourrait renforcer l’immunité de l’hôte et ainsi améliorer la réponse antitumorale. L’objet de cette thèse a été d’analyser les propriétés immunostimulantes et anti-cancéreuses d’un régime enrichi en inuline, un prébiotique présent dans les végétaux. Ce travail montre que dans les conditions physiologiques, l’inuline impacte profondément la composition et la fonction métabolique du microbiote intestinal. De plus, elle renforce l’immunité intestinale du côlon, en augmentant la proportion de Lymphocytes T (LT) γδ produisant de l’interféron γ (IFNγ). L’inuline favorise également l’intégrité de la barrière intestinale en augmentant l’expression de gènes impliqués dans la régulation de l’inflammation. Dans différents modèles cancéreux, l’inuline permet un meilleur contrôle de la croissance tumorale par rapport à un régime standard, et augmente le pourcentage de LT γδ, CD4+ et CD8+ produisant de l’interféron γ (IFNγ), dans les tumeurs. Cet effet antitumoral est dépendant du microbiote intestinal mais aussi des LTs γδ, qui assurent à la fois un rôle cytotoxique et un rôle de soutien immunitaire. Ce travail représente une preuve de concept préclinique que l’alimentation est un paramètre majeur de régulation de l’immunosurveillance antitumorale et ouvre des perspectives de stratégies de prévention par l’alimentation, ou de thérapeutique associé aux thérapies anticancéreuses déjà existantes.

The gut microbiota (GM) encompasses all microorganisms living in the gut lumen and is implicated in various aspects of its host’s health. The emerging health benefits of the GM make it a therapeutic target for many pathologies. In oncology, it has been shown that the microbiota plays an important role not only in preventing the disease but also in patients' response to immunotherapies. Modulating the microbiota could be a way to boost the immune system, aiding in the prevention and treatment of cancer. The composition and function of the GM, along with subsequent immunity, strongly depend on the diet. Prebiotics, also known as dietary fibers, significantly impact and diversify the GM. Modulating the GM through dietary interventions could potentially strengthen the host's immune system and enhance the anti-tumoral response. This project aimed to analyze the immunostimulatory properties of an inulin-enriched diet, a dietary fiber commonly found in vegetables. Under physiological conditions, we have demonstrated that inulin consumption modulates the composition and metabolic function of the gut microbiota. Moreover, inulin strengthens gut immunity by increasing the proportion of IFNγ-producing γδ T cells. It also promotes gut barrier integrity by upregulating genes involved in inflammation regulation. In several transplantable tumor models, the inulin-enriched diet inhibits tumor growth by promoting the infiltration of IFNγ-producing γδ, CD4+, and CD8+ T cells into the tumors. This antitumor effect is mediated by the GM and also by γδ T cells, which serve cytotoxic and helper roles. This work presents a preclinical proof of concept, highlighting the role of diet as a key regulator of anticancer immunosurveillance. These findings support and rationalize the utilization of such prebiotic approaches for the prevention and/or treatment of cancers.