Modulation de la fonctionnalité des cellules dendritiques humaines par le rétrovirus HTLV-1

HTLV-1 Retrovirus Modulates the Functionality of Human Dendritic Cells

• Auteur / Autrice : Auriane Carcone
• Direction : Hélène Dutartre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/05/2023
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Dutartre, Mathias Faure, Anne-Sophie Beignon, Luc Willems, Claudine Pique, Franck Halary
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Beignon, Luc Willems

Mots clés

Mots clés contrôlés

HTLV-1 (virus)

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Virus T-lymphotrope humain de type 1

Cellules dendritiques

Maturation

Immunotolérance

RNAseq

Human T-Lymphotropic virus type 1

Dendritic Cell

Maturation

Immunotolerance

RNAseq

Résumé

Le virus HTLV-1 (Human T-cell leukemia virus type-1) est responsable d’une infection chronique le plus souvent asymptomatique, qui peut évoluer vers deux pathologies sévères : la leucémie/lymphome T de l’adulte, et la paraparésie spastique tropicale. Les mécanismes permettant cette chronicité et gouvernant la progression vers ces pathologies ne sont pas complètement élucidés. De par leur rôle de sentinelles et de chefs d’orchestre de la réponse immune, les cellules dendritiques représentent une cible particulière du virus HTLV-1 pour échapper à cette réponse. Dans ce travail, nous avons analysé in vitro la fonctionnalité des cellules dendritiques dérivées de monocytes humains (MDDC) exposées à HTLV-1. Nous avons démontré que dans ces conditions, la réponse innée associée à la maturation des MDDC et à la production de cytokines est incomplète, malgré une capture virale importante. De plus, les MDDC exposées perdent la capacité de répondre à une restimulation. L’analyse phénotypique par cytométrie de flux et RNAseq montre une dérégulation de la réponse antivirale, ainsi que certaines voies métaboliques spécifiques. L’absence de réponse des MDDC est indépendante de la capture virale ou de la production d’IL-10, et ne nécessite pas de contact direct entre les MDDC et les cellules productrices de particules virales de HTLV-1. Enfin, l’expression de la protéine virale Tax dans les MDDC modifie le flux autophagique, ce qui pourrait contribuer à leur défaut de maturation. L’ensemble de nos résultats suggère que l’exposition à HTLV-1 dérégule spécifiquement certaines voies de signalisation des MDDC, induisant in fine un état de tolérance permettant au virus d’échapper à la réponse immunitaire innée.

Infection by the Human T lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) leads to a chronic and mostly asymptomatic infection that evolves in 5-10% of the infected individuals in one of two severe diseases: adult T-cell leukemia/lymphoma, or HTLV-1-associated myelopathy. The underlying mechanisms governing the maintenance of chronicity or progression towards one or the other disease are not fully described yet. Dendritic cells (DC) are a subset of immune cells responsible for sensing infection and orchestrating the immune response. As so, dendritic cells can be targeted by HTLV-1 to escape this immune response. In this work, we analyzed in vitro the functionality of monocyte-derived DC (MDDC) exposed to HTLV-1. We showed that in contrast to other viruses used as controls, HTLV-1 exposure failed to induce the complete maturation of MDDC, despite an important viral capture. Moreover, HTLV-1-exposed MDDC showed a decreased ability to respond to a secondary stimulation. MDDC phenotypical analysis using flow cytometry and RNAseq highlighted a deregulation of the antiviral response as well as of certain metabolic pathways. The lack of responsiveness of MDDC was independent from viral particles capture, IL-10 production or direct tight contact with HTLV-1-producing cells. Expression of the viral protein Tax in MDDC also modulated the autophagic flux, potentially contributing to the maturation defect of MDDC. Together, our results suggest a specific deregulation of MDDC signaling pathways after exposure to HTLV-1. This provides new insights on how interaction of HTLV-1 with DC jeopardize their functions to shift towards a tolerant environment favorable to the chronic infection.