CD98hc, une histoire au long cours(t)

CD98hc, a long short story

• Auteur / Autrice : Asma Yacin Ibrahim
• Direction : Chloé Feral, Moussa Mahdi Ahmed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur en cotutelle avec Centre d'études et de recherches de Djibouti
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Luton
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Luton, Frédérique Deshayes, Anne Keriel, Michaël Sebbagh
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Deshayes, Anne Keriel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides aminés

Prolifération cellulaire

Intégrines

Mots clés libres

CD98hc

Prolifération

Intégrine

Transporteur des acides aminés

Isoforme

Fonctions différentielles

CD98hc

Proliferation

Integrin

Amino acid transporter

Isoform

Differential functions

Résumé

CD98hc, également appelé SLC3A2 et 4F2hc, est une protéine transmembranaire de type 2 codée par le gène SLC3A2. Cette protéine hautement glycosylée est ubiquitaire et possède deux fonctions principales. D'une part, elle module la signalisation des intégrines en interagissant avec ces dernières via son domaine transmembranaire et intracellulaire, régulant ainsi les fonctions cellulaires dépendantes des intégrines (migration, étalement...). D'autre part, elle agit en tant que chaperonne des transporteurs de la famille SLC7 via un pont disulfure et participe ainsi au transport des acides aminés. Cette protéine a été initialement identifiée comme l'antigène d'activation des lymphocytes T et est fortement exprimée dans les cellules prolifératives, dont les cellules cancéreuses. L'ensemble des données de séquençage mises à disposition en ligne semblait néanmoins indiqué l'existence potentielle de nouvelles isoformes de CD98hc. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux isoformes présentes chez la souris. Ainsi, j'ai mis en évidence l'existence d'une nouvelle isoforme (l'isoforme longue) en plus de la forme historiquement connue de CD98hc (l'isoforme courte). Cette nouvelle isoforme présente transcrite à partir d'un ATG alternatif, possède un exon (39 acides aminés) de plus par rapport à la forme courte. Le but de ma thèse a été de déterminer les fonctions de cette nouvelle isoforme in vitro et in vivo. Pour ce faire, en utilisant des techniques de biologie cellulaire et moléculaire, j'ai analysé le rôle de cette isoforme dans la signalisation intégrinique, mettant en lumière son implication dans des processus cellulaires tels que la régulation de la prolifération, de la migration, de l'assemblage des protéines de la matrice extracellulaire, ainsi que son rôle clé dans la mécanotransduction. De plus, j'ai évalué son implication dans le transport des acides aminés, qu'il soit sodium-dépendant ou indépendant. Par la suite, j'ai déterminé l'importance de cette protéine au cours de l'embryogenèse préimplantatoire chez la souris.

CD98hc, also known as SLC3A2 and 4F2hc, is a type 2 transmembrane protein encoded by the SLC3A2 gene. This highly glycosylated protein is ubiquitous and has two main functions. On one hand, it modulates integrin signaling by interacting with them through its transmembrane and intracellular domain, thereby regulating integrin- dependent cellular functions (migration, spreading...). On the other hand, it acts as a chaperone for transporters of the SLC7 family via a disulfide bridge and participates in the transport of amino acids. This protein was initially identified as the T-cell activation antigen and is highly expressed in proliferative cells, including cancer cells. However, sequencing data made available online indicated the potential existence of new CD98hc isoforms. During my thesis, I focused on isoforms present in mice. Consequently, I proved the existence of a new isoform (the long isoform) in addition to the historically known form of CD98hc (the short isoform). This new isoform, transcribed from an alternative ATG, has one extra exon (39 amino acids) compared to the short form. The goal of my thesis was to determine the functions of this new isoform in vitro and in vivo. To do so, using cellular and molecular biology techniques, I analyzed the role of this isoform in integrin signaling, shedding light on its involvement in cellular processes such as the regulation of proliferation, migration, assembly of extracellular matrix proteins, as well as its key role in mechanotransduction. Furthermore, I assessed its involvement in amino acid transport, both sodium- dependent and independent. Subsequently, I determined the importance of this protein during preimplantation embryogenesis in mice.