Étude des circuits neuronaux impliqués dans les comportements autistiques d'un modèle de souris déficientes en canaux sodiques voltage-dépendants Nav1.2

Study of neural circuits involved in autistic behaviors of a mouse model deficient in voltage-dependent sodic channels Nav1.2

• Auteur / Autrice : Wendy Marcantonio
• Direction : Massimo Mantegazza, Isabelle Léna
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Soutenance le 30/03/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Barbara Bardoni
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Barbara Bardoni, Laurent Fasano, Valérie Crepel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Fasano, Valérie Crepel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Optogénétique

Épilepsie

Pharmacologie

Troubles du spectre de l'autisme

Mots clés libres

Trouble du Spectre Autistique

Comportement

Circuits

Pharmacologie

Optogénétique

Épilepsie

Autistic Spectrum Disorders

Behavior

Circuits

Pharmacology

Optogenetics

Epilepsy

Résumé

Mon projet de thèse durant ces 3,5 dernières années a eu pour but d'étudier le phénotype comportemental des souris Scn2a+/- et d'identifier les circuits neuronaux impliqués dans les anomalies comportementales de type autistique. Dans un premier projet, j'ai réalisé, en collaboration avec Martina Simonti, l'étude complète du comportement des souris Scn2a+/- femelles pour la première fois à deux âges importants dans le développement et le maintien des Troubles du Spectre Autistique. Tout d'abord, nous avons montré que le phénotype des femelles était différent de celui des mâles avec la présence d'une hyper-sociabilité conservée au cours du développement, une légère présence de stéréotypies acquises chez les jeunes, une hyper-réactivité aux stimuli sensoriels froids à l'âge adulte et une anomalie de prise de décision et d'évaluation du risque aux 2 âges, associée chez l'adulte à une diminution de la mémoire spatiale de travail. Ce phénotype est moins flagrant que celui des souris mâles (qui diminuait à l'âge adulte spontanément), bien que les anomalies correspondent aux déficits comportementaux présents chez les femmes souffrant de TSA (plus faible présence de comportement moteurs stéréotypés, anomalies sensorielles et de sociabilité et troubles cognitifs). Ensuite, j'ai étudié la présence d'une anomalie de la balance excitation / inhibition in vivo par une approche pharmacologique, puis identifié des régions cérébrales altérées chez les souris Scn2a+/- mâles (cortex préfrontal, striatum dorsal et ventral, hippocampe et cervelet) par une approche pharmacologique systémique et intracérébrale, ainsi que Western Blot. J'ai montré que ces animaux présentaient un déficit d'excitabilité des voies corticostriatales et que la modulation de celles-ci par une approche pharmacologique ou optogénétique permettait notamment d'améliorer le comportement de communication sociale chez les mâles in vivo ou d'amplifier le phénotype de non-évaluation du risque / déficit décisionnel chez les femelles. Mes résultats démontrent que la perte de fonction induite par la mutation du gène SCN2A, codant pour le canal sodique voltage-dépendant Nav1.2, est à l'origine de perturbations de l'établissement des connexions neuronales et de leur fonction ayant à long terme un impact majeur sur le comportement des individus.

My thesis project during the last 3.5 years has been aimed at studying the behavioral phenotype of Scn2a+/- mice and identifying the neural circuits involved in autistic-like behavioral abnormalities. In a first project, in collaboration with Martina Simonti, we performed for the first time a complete behavioral study of female Scn2a+/- mice at two ages important for the development and maintenance of Autism Spectrum Disorders. First, we showed that the phenotype of females was different from the males' one, with the presence of a hyper-sociable phenotype maintained during the development, a mild presence of acquired stereotypies in juveniles, a hyper-reactivity to cold sensory stimuli in adulthood and an abnormality of decision making and risk-assessment at both ages, associated in adults with a decrease in spatial working memory. This phenotype is less severe than that of male mice (which anyway decreased in adulthood spontaneously), although the abnormalities are consistent with the behavioral deficits present in human females with ASD (lower presence of stereotyped motor behavior, sensory and sociability abnormalities and cognitive impairment). Then, I studied the presence of an abnormality of the excitation/inhibition balance in vivo by a pharmacological approach and identified altered brain regions in male Scn2a+/- mice (prefrontal cortex, dorsal and ventral striatum, hippocampus and cerebellum) by a systemic and intracerebral pharmacological approach, as well as Western blot. I have shown that these animals present a deficit of excitability of the corticostriatal pathways and that the modulation of these pathways by a pharmacological or optogenetic approach allows, in particular, to improve the social communication behavior in males in vivo or to amplify the decision-making and risk-assessment deficits in females. My results show that the loss of function induced by the mutation of the SCN2A gene, coding for the voltage-dependent sodium channel Nav1.2, is at the origin of disturbances in the establishment of neuronal connections and their function, having a major long-term impact on the behavior of individuals.