Étude de différentes méthodes d'apprentissage supervisé pour le développement de tests diagnostiques basés sur des données métabolomiques

Evaluation of different supervised learning methods for the creation of diagnostic tools based on metabolomic data.

• Auteur / Autrice : David Chardin
• Direction : Olivier Humbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherches Cliniques et Thérapeuthiques
• Date : Soutenance le 21/03/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Transporteurs en Imagerie et Radiothérapie en Oncologie - Mécanismes biologiques des Altérations du Tissu Osseux
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Fanny Burel-Vandenbos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fanny Burel-Vandenbos, Laurent Suissa, Marc Chadeau-Hyam
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Suissa, Marc Chadeau-Hyam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage automatique

Marqueurs biologiques

Métabolomique

Mots clés libres

Métabolomique

Biomarqueurs

Apprentissage automatique

Metabolomics

Biomarkers

Machine Learning

Résumé

La métabolomique est une approche portant sur l'étude des petites molécules ou « métabolites » présents dans divers échantillons biologiques. Les différents domaines omiques : génomique, transcriptomique, protéomique et métabolique, forment une chaine où chaque maillon va influencer les autres et pourra être influencé par des phénomènes externes. La métabolomique représente le dernier maillon de cette chaine, résultat de facteurs génétiques, pathologiques, environnementaux et toxicologiques et est ainsi le domaine omique qui se rapproche le plus du phénotype biologique.Les analyses de métabolomique étant relativement peu couteuses et rapides, elles pourraient être utilisées en médecine, notamment pour élaborer de nouveaux tests diagnostiques.Les données de métabolomique comportent un grand nombre de variables. Différentes méthodes de machine learning sont utilisées pour l'analyse statistiques de ces données de grande dimension. La méthode la plus utilisées est la méthode PLS-DA (Partial Least Squares Discriminant Analysis). Cependant, cette méthode présente certaines limites, notamment un risque de fausses découvertes lié à un sur-ajustement.Dans le cadre de cette thèse, nous avons évalué de nouvelles méthodes de classification supervisée pour des applications cliniques de la métabolomique, notamment pour le développement de tests diagnostiques.Nous présentons tout d'abord deux nouvelles méthodes de classification supervisée développées en collaboration entre biologistes, médecins et mathématiciens pour une utilisation en métabolomique : la méthode PD-CR (Primal Dual for Classification with Rejection) et un autoencodeur supervisé. Nous comparons ces méthodes à des méthodes couramment utilisées en métabolomique : PLS-DA, Standard Vector Machines (SVM), Random Forests et un réseau de neurone. Nous montrons ainsi que les nouvelles méthodes développées présentent des performances équivalentes ou supérieures aux méthodes courantes tout en sélectionnant des métabolites pertinents, dont le poids dans la classification est donné de manière facilement interprétable. Par ailleurs, ces méthodes incluent un score de probabilité pour chaque prédiction, qui nous semble particulièrement pertinent pour une utilisation dans un contexte médical. Ensuite nous présentons les résultats d'une étude de métabolomique concernant des échantillons de tumeurs gliales congelés et fixés en paraffines. A l'aide d'une méthode de régression avec pénalisation L1 associée à un bootstrap nous avons développé deux modèles permettant de classifier les tumeurs gliales selon leur statut mutationnel IDH et selon leur grade à partir de données de métabolomique obtenues sur échantillons congelés. Ces modèles étaient basés sur trois métabolites d'intérêt : le 2-hydroxyglutarate, l'amino-adipate et le guanidine-acetate. Nous avons ensuite montré que ces modèles pouvaient être appliqués sur des données de métabolomique obtenues sur des échantillons fixés en paraffine avec des performances correctes : prédiction du statut mutationnel IDH avec une sensibilité 70.6% de et une spécificité de 80.4% et prédiction du grade avec une sensibilité de 75% et une spécificité de 74.5%. Nous avons ainsi montré qu'il était possible de réaliser des analyses de métabolomique sur échantillons fixés en paraffine et d'en tirer des résultats pertinents.L'analyse ciblée de nouveaux échantillons permettrait de valider ces modèles et de les utiliser en pratique courante en complément des techniques déjà disponibles. De plus, l'exploration des phénomènes biologiques à l'origine de l'association entre le grade de malignité des tumeurs gliales et l'aminoadipate et le guanidinoactetate pourrait permettre de mieux comprendre leur cancérogénèse.

Metabolomics is a recent field of research concerning the study of small molecules or « metabolites » in biological samples. The different omics fields: genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics, form a chain in which each link influences the others and is influenced by external factors. Metabolomics represent the last link of this chain, resulting of genetic, pathologic, environmental and toxicological factors, and is thus the omics field closest to the biological phenotype.Since metabolomic studies are relatively fast and inexpensive, they could be used in routine medical practice, particularly for diagnostic testing.Metabolomic data most frequently include high numbers of variables. Different machine learning methods are used for the statistical analysis of these high dimensional datasets. The most frequently used method is PLS-DA (Partial Least Squares Discriminant Analysis). However, this method has some drawbacks, including a risk of false discoveries due to overfitting.In this work, we evaluated new supervised classification methods for clinical applications of metabolomics, particularly for diagnostic testing.We first introduce two new classification methods, created through a collaboration between biologists, physicians and mathematicians: the PD-CR method (Primal Dual for Classification with Rejection) and a supervised autoencoder. We compare these methods to the most frequently used methods in this setting: PLS-DA, Standard Vector Machines, Random Forests and neural networks. Hence, we show that these new methods have similar or higher performances as the classical methods, while selecting biologically relevant metabolites for which the weights in the classification are given in a straightforward and easily interpretable manner. Moreover, these methods include a probability score for each prediction, which seems particularly relevant for medical applications.We then report the results of a metabolomic study performed on frozen and formalin fixed glial tumor samples. Using an L1 penalized regression method associated with a bootstrap method we created two models to classify glial tumors according to their IDH mutational status and their grade. These models were trained on metabolomic data from frozen samples and lead to the selection of three metabolites: 2-hydroxyglutarate, aminoadipate and guanidinoacetate. When testing these models on metabolomic data obtained on fixed glial tumor samples, they revealed good classification results: IDH mutational status prediction with a sensitivity of 70.6% and a specificity of 80.4% and grade prediction with a sensitivity of 75% and a specificity of 74.5%. Hence, we have shown that performing a metabolomic analysis on fixed samples is possible and can lead to promissing results.Targeted analysis on new tumor samples could be performed to validate our models and lead to applications in routine practice, complementing pre-existing techniques. Moreover, exploring the biological phenomenons underlying the association of glial tumor grade and aminoadipate and guanidinoacetate could lead to a better understanding of these tumors and their carcinogenesis.