Implication de la neurogenèse hippocampique adulte et du stress prénatal dans la vulnérabilité à développer des altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique dans un modèle murin

Involvement of adult hippocampal neurogenesis and prenatal stress in the vulnerability to develop memory disturbances associated with post-traumatic stress disorder in a mouse model

• Auteur / Autrice : Mohamed-Lyes Kaci
• Direction : Muriel Koehl
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Ferreira
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Gaspar, René Hen, Catherine Belzung, Pierre Gagnepain
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patricia Gaspar, René Hen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Influences prénatales

Comportement humain -- Modèles animaux

Effets du stress

Hypermnésie

Hippocampe (anatomie)

Développement neurologique

État de stress post-traumatique

Mots clés libres

Neurogenèse adulte

TSPT

Stress prénatal

Mémoire de peur

Hippocampe

Comportement

Adult neurogenesis

PTSD

Prenatal stress

Fear memory

Hippocampus

Behavior

Résumé

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est une pathologie neuropsychiatrique qui peut survenir suite à une expérience traumatisante. Contrairement à la perception courante qui associe le TSPT à une intensification excessive du souvenir traumatique, les patients manifestent en réalité un profil mnésique particulier. D'un côté, ils présentent en effet une hypermnésie émotionnelle pour certains détails sensoriels de l'événement, et de l'autre, une amnésie déclarative pour le contexte entourant cet événement. Ce profil mnésique semble central dans la pathologie, et des études récentes suggèrent que la déficience contextuelle pourrait être au cœur de la mémoire traumatique. Toutefois, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents demeurent largement inexplorés. Les neurones générés dans l'hippocampe au cours du processus de neurogenèse adulte (Neurogenèse Hippocampique Adulte, NHA) jouent un rôle essentiel dans la mémoire contextuelle, la séparation de pattern et la résilience au stress. Ces fonctions suggèrent un rôle potentiel de ces neurones dans les altérations mnésiques du TSPT. Nous avons donc tout d’abord testé l’hypothèse selon laquelle l'activité de ces neurones nouvellement formés était impliquée dans la formation de la mémoire traumatique. En combinant des techniques d’optogénétique avec un modèle murin permettant de distinguer le développement d’une mémoire de peur normale et adaptative de celui d’une mémoire de peur pathologique de type TSPT, nous avons démontré que l'activation ou l'inhibition de ces neurones prévenait ou induisait respectivement le développement d’une mémoire de type TSPT.Chez l'humain, tous les individus exposés à des événements traumatiques ne développent pas de TSPT soulignant l’existence de facteurs de risque. Les expériences de vie précoce, y compris celles vécues in utero, ont une influence à long terme sur le développement et les fonctions cérébrales. En particulier, il a été suggéré que le stress précoce pourrait augmenter la vulnérabilité à développer certaines pathologies neuropsychiatriques, mais les mécanismes sous-tendant cette vulnérabilité restent méconnus. De manière intéressante, l’exposition à un stress prénatal réduit la NHA chez la souris. Compte tenu de ces données et de nos découvertes sur le rôle de la NHA dans la mémoire traumatique, nous avons postulé d’une part que le stress prénatal pourrait augmenter la susceptibilité à développer une mémoire traumatique, et d’autre part que la NHA était impliquée dans cette vulnérabilité. Nous avons tout d’abord confirmé la présence d’altérations comportementales liées à des fonctions sous-tendues par la NHA chez des souris ayant subi un stress prénatal, en utilisant deux tâches comportementales de séparation de pattern. Par la suite, en utilisant notre modèle de mémoire traumatique, nous avons observé que ces souris présentaient un profil mnésique typique du TSPT, et que l'activation optogénétique des neurones issus de la NHA pouvait prévenir l’apparition de ce profil au profit d’une mémoire de peur normale et adaptative.En conclusion, cette thèse met en évidence le rôle crucial des neurones hippocampiques générés à l'âge adulte dans la mémoire traumatique, et suggère que ce mécanisme neurobiologique pourrait expliquer la vulnérabilité induite par le stress prénatal, ouvrant ainsi de nouvelles voies préventives et thérapeutiques pour le TSPT.

Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a neuropsychiatric condition that can develop after a traumatic experience. While PTSD is classically associated with an excessive intensification of the traumatic memory, patients actually exhibit a unique memory profile where both an emotional hypermnesia for salient sensory cues and a declarative amnesia for the context surrounding the event coexist. This memory profile appears central to the pathology, and recent studies suggest that the contextual amnesia might be at the core of traumatic memory. However, the neurobiological mechanisms underlying this traumatic memory remain largely unexplored. Neurons generated throughout adulthood in the hippocampus (Adult Hippocampal Neurogenesis, AHN) play a crucial role in contextual memory, pattern separation, and stress resilience. These functions suggest a potential role for these neurons in PTSD-like memory. Therefore, we tested the hypothesis according to which the activity of these adult-born neurons is involved in the formation of traumatic memory. Using optogenetics combined with a mouse model that differentiates the development of normal adaptive fear memory from that of pathological PTSD-like fear memory, we demonstrated that activating or inhibiting these neurons prevented or induced PTSD-like memory development, respectively.In humans, not all individuals exposed to traumatic events develop PTSD, highlighting the existence of risk factors. Early life experiences, including those encountered in utero, have a lasting impact on brain development and functions. Notably, it has been suggested that early life stress might increase vulnerability to different neuropsychiatric disorders, but again the underlying mechanisms remain poorly known. Interestingly, exposure to prenatal stress reduces AHN in mice. Taken together with our findings on the role of AHN in traumatic memory, that led us to postulate on one hand that prenatal stress could heighten susceptibility to traumatic memory, and on the other hand that AHN could be involved in such a vulnerability. We first validated the presence of behavioral changes linked to functions underpinned by AHN in mice subjected to prenatal stress using two pattern separation behavioral tasks. Subsequently, using our PTSD-like memory model, we found that these mice exhibited a mnemonic profile typical of PTSD, and that optogenetic activation of hippocampal adult-born neurons could prevent the development of this profile in favor of a normal and adaptive fear memory.In conclusion, this thesis highlights the pivotal role of hippocampal neurons generated in adulthood in PTSD-like memory and suggests that they are a core neurobiological mechanism that could explain the vulnerability induced by prenatal stress, thereby opening new preventive and therapeutic targets for PTSD.