Role of adult-born dentate neurons in the resilience to cognitive aging

Rôle des néo-neurones du gyrus denté dans la résilience au vieillissement cognitif

• Auteur / Autrice : Nicolas Blin
• Direction : Djoher Nora Abrous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Thuret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : René Hen, Luísa Lopes, Luisa Pinto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Thuret, René Hen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau -- Vieillissement

Hippocampe (anatomie)

Développement neurologique

Troubles de la mémoire

Troubles de la cognition

Mots clés libres

Vieillissement cognitif

Différences inter-Individuelles

Mémoire

Hippocampe

Neurogenèse

Cognitive aging

Inter-Individual differences

Memory

Hippocampus

Neurogenesis

Résumé

Le déclin progressif de la mémoire associé au vieillissement concerne une part importante de la population mais est néanmoins variable et se développe à des vitesses et degrés différents entre individus. Certains individus parviennent à préserver de bonnes capacités de mémoire et sont considérés comme résilients, tandis que d'autres subissent une nette détérioration de leurs capacités et sont considérés comme vulnérables. L'hippocampe, une structure cérébrale essentielle pour les processus de mémoire, subit de nombreuses altérations au cours du vieillissement, ce qui explique en partie le déclin des capacités mnésiques avec l’âge. Néanmoins, le gyrus denté de l’hippocampe préserve une forme de plasticité cérébrale tout au long de la vie ; la création de néo-neurones granulaires. Ce processus de plasticité joue un rôle important dans l’apprentissage spatial, et constitue un facteur de résilience face au déclin cognitif. En raison de cette production continue de neurones, le gyrus denté est composé de populations hétérogènes de neurones granulaires, chacune adoptant des morphologies particulières selon son origine temporelle. En mesurant la mémoire spatiale dans le labyrinthe aquatique de Morris comme indicateur des capacités cognitives des animaux, nous avons dans un premier temps identifié de manière causale la vague ontogénique de neurones granulaires impliquée dans l'apprentissage spatial chez de jeunes animaux. Nous avons mis en évidence le rôle prépondérant des neurones générés à l'âge adulte (ou néo-neurones) dans l'apprentissage spatial, ainsi qu’un rôle transitoire des neurones générés lors de l'adolescence tant que les néo-neurones ne sont pas suffisamment matures et à même d’assumer ces fonctions. Dans le contexte du vieillissement et des différences inter-individuelles, nous avons démontré en utilisant Zif268 comme proxy de l'activité neuronale que le maintien de bonnes capacités mnésiques au vieil âge est lié à la capacité des néo-neurones (et eux seuls) à être recrutés lors d’un apprentissage. Le maintien de ce recrutement est possible grâce à la préservation de l’homéostasie métabolique mitochondriale et des afférences synaptiques glutamatergiques des néo-neurones. Plus précisément, nos résultats suggèrent que la préservation des afférences synaptiques en provenance des cellules moussues et des neurones du noyau supramammillaire est un facteur clé dans la préservation des capacités d'apprentissage. Enfin, nous avons montré que la stimulation de ces nouveaux neurones par optogénétique est suffisante pour augmenter la rétention mnésique chez les animaux. il a été possible d’améliorer les capacités de rétention en les stimulant artificiellement par optogénétique. En conclusion, ce projet de thèse a permis de mettre en évidence le rôle essentiel joué par les néo-neurones dans le maintien des fonctions mnésiques avec l’âge.

The progressive decline of memory associated with aging affects a significant portion of the population but varies in speed and degrees among individuals. Some individuals preserve good memory abilities with age and are considered resilient, while others experience a significant loss in their abilities and are considered vulnerable. The hippocampus, a crucial brain structure for memory processes, undergoes numerous changes during aging, partially explaining the decline in memory abilities with age. Nevertheless, the dentate gyrus of the hippocampus maintains a form of plasticity throughout life consisting in the creation of new dentate granule neurons. This phenomenon plays a predominant role in learning and memory, especially in spatial learning, and represents a factor of resilience against cognitive decline. Due to this continuous production of new neurons, the dentate gyrus is composed of heterogeneous populations of granule neurons, each adopting specific morphologies depending on the period of life during which they are produced. Measuring spatial memory in the water maze as an indicator of cognitive abilities, we first causally identified using optogenetics which ontogenic wave of dentate granule neurons is involved in learning in young animals. We highlighted the predominant role of neurons generated in adulthood (or adult-born neurons), as well as the transient role of neurons generated during adolescence, as long as adult-born neurons are not mature enough to assume these functions. In the context of aging and inter-individual differences, we demonstrated using Zif268 as a proxy for neural activity that the maintenance of good memory abilities at old age is related to the ability of adult-born neurons (and them only) to be recruited during learning. This ability is associated with the preservation of the mitochondrial homeostasis and glutamatergic synaptic inputs to adult-born neurons. Specifically, our results suggest that the preservation of inputs from mossy cells and neurons in the supramammillary nucleus is a key factor in preserving learning abilities. Finally, we were able to demonstrate that the stimulation of adult-born neurons by optogenetic is sufficient to improve memory retention at old age. In conclusion, this thesis project has highlighted the essential role played by adult-born neurons in maintaining memory functions with age.