Maximiser l’efficacité de la radiothérapie interne vectorisée par analogues de neuropeptides radiomarqués dans la maladie micrométastatique

Enhancing the efficacy of targeted radionuclide therapy with radiolabeled neuropeptides in micrometastatic disease

• Auteur / Autrice : Sacha Bodin
• Direction : Elif Hindie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioimagerie
• Date : Soutenance le 08/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Sevenet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elif Hindie, Benjamin Guillet, Jean-Pierre Pouget
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Guillet, Jean-Pierre Pouget

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Cancer -- Radiothérapie

Neuropeptides

Théranostique

Mots clés libres

Théranostique

Cancer

Neuropeptide

Maladie micrométastatique

Theranostic

Cancer

Neuropeptide

Minimal residual disease

Résumé

La Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV) consiste en l’administration d’un médicament radiopharmaceutique (MRP) thérapeutique dans le but d’irradier spécifiquement des cellules tumorales disséminées dans l’organisme. Les patients éligibles sont sélectionnés par le biais d’une imagerie par Tomographie d’Emission de Positons (TEP) préalable. Cette stratégie dite « théranostique » (« imager et traiter ») est actuellement utilisée chez des patients de stade avancé, dans deux indications principales : les tumeurs neuroendrocrines (TNE) avec les analogues de la somatostatine radiomarqués ([68Ga]Ga-DOTATOC pour l’imagerie TEP, [177Lu]Lu-DOTATATE pour la RIV), et le cancer de la prostate résistant à la castration ([68Ga]Ga-PSMA-11 / [177Lu]Lu-PSMA-617). Cependant, certains patients rechutent après traitement. Une hypothèse est la persistance d’une maladie micrométastatique, sous forme de cellules tumorales circulantes (CTC) ou de clusters de cellules. Ainsi, ce travail de thèse propose, selon trois axes expérimentaux, d’améliorer le ciblage tumoral à travers de nouveaux radiopharmaceutiques et d’optimiser l’efficacité thérapeutique de la radiothérapie interne vectorisée pour la maladie micrométastatique. Pour cela, les familles de neuropeptides bombésine (BBN), neurotensine (NT) et neuropeptide Y (NPY) et leurs récepteurs seront étudiés. Le premier axe stratégique est l’utilisation de modalités de ciblages innovantes, avec tout d’abord le développement de molécules hétérodimériques (dimères BBN/NT, BBN/PSMA et NT/PSMA), puis d’antagonistes. Le second axe concerne le ciblage de récepteurs de neuropeptides dont le potentiel est émergent, à savoir le récepteur de type 2 de la NT (NTS2) et le récepteur de type 5 du NPY (Y5). Enfin, le troisième axe consiste en l’utilisation de radionucléides innovants pour la RIV, avec principalement le Terbium-161 (Tb-161), dont les propriétés chimiques sont similaires à celles du Lutétium-177, mais dont le spectre de désintégration est bien plus riche en électrons de faibles énergies (électrons Auger, électrons de Conversion Interne) pouvant irradier plus efficacement les CTC isolées et clusters de cellules responsables de la maladie micrométastatique à l’origine des rechutes.chimiques sont similaires à celles du Lutétium-177, mais dont le spectre de désintégration est bien plus riche en électrons de faibles énergies (électrons Auger, électrons de Conversion Interne) pouvant irradier plus efficacement les CTC isolées et clusters de cellules responsables de la maladie micrométastatique à l’origine des rechutes.

Targeted Radionuclide Therapy (TRT) relies on the administration of a therapeutic radiopharmaceutical in order to selectively irradiate disseminated tumor cells in the body. Patients are selected beforehand with a Positron Emission Tomography (PET) imaging. This strategy, well-known as “theranostic” (for “image and treat”), is actually used in two main diseases in patients with advanced stage: in neuroendocrine tumors (NET), with the use of radiolabeled somatostatin analogues ([68Ga]Ga-DOTATOC for PET imaging, [177Lu]Lu-DOTATATE for TRT), and in metastatic castration-resistant prostate cancer ([68Ga]Ga-PSMA-11 / [177Lu]Lu-PSMA-617). However, some patients suffer from resurgence of the cancer after treatment. One hypothesis is the persistence of a minimal residual disease, composed of circulating tumor cells (CTC) and cell clusters. Hence, this PhD work proposes, following three experimental axes, to improve tumor targeting with new radiopharmaceuticals and to optimize therapeutic efficacy of TRT directed against minimal residual disease. In that purpose, neuropeptides families of bombesin (BBN), neurotensin (NT) and neuropeptide Y (NPY) and their receptors will be studied. The first strategy consists in using innovative targeting modalities, such as development of heterodimers (dimers BBN/NT, BBN/PSMA and NT/PSMA), but also antagonists. The second strategy relies on the development of radiopharmaceuticals directed against neuropeptide receptors with emergent potential. We worked on the NT subtype 2 receptor (NTS2) and the receptor subtype 5 of the NPY (Y5). Finally, the third explored strategy is the use of new radionuclides for TRT, such as Terbium-161 (Tb-161), which has the same chemical properties as Lutetium-177 but with a disintegration spectrum rich in low energy electrons (Auger electrons, Internal Conversion electrons) allowing more efficient irradiation of isolated CTC and clustered cells accountable for the minimal residual disease and patient relapses.