Réponse immunitaire des vaccins contre la Maladie a Virus Ébola et facteurs de variabilité dans les pays Africains.

Response to Ebola vaccine and factors associated with the variability in African countries

• Auteur / Autrice : Houreratou Barry
• Direction : Rodolphe Thiébaut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 20/11/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Valérie Briand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Traoré
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Van Geertruyden, Laurence Meyer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ebolavirus

Immunité hétérologue

Afrique

Vaccination

Virus Ebola

Mots clés libres

Vaccins

Virus Ébola

Réponse immunitaire

Variabilité

Exposition aux helminthes

Afrique

Vaccines

Ebola Virus

Immune Response

Variability

Helminth exposure

Africa

Résumé

L'épidémie de la maladie à virus Ebola (MVE) de 2014 en Afrique de l'Ouest a été de loin la plus importante épidémie liée au virus Ebola, causant environ 28 616 cas et 11 310 décès. Le vaccin hétérologue à deux doses Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo contre la MVE a été évalué dans plusieurs essais cliniques à travers le monde. Bien que les résultats aient constamment démontré que le vaccin est immunogène, des variabilités géographiques de la réponse immunitaire ont été trouvées et ne sont pas encore expliquées. L'exposition récurrente aux parasites (protozoaires et helminthes) pourrait jouer un rôle dans la diminution de la réponse immunitaire dans certains pays africains endémiques. De plus, Il n'y a pas encore de données dans le cas particulier des vaccins contre la MVE, bien qu'ils soient principalement destinés aux populations vivant dans des zones endémiques aux infections helminthiques. Le but de cette thèse était d’évaluer la réponse au vaccin Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo contre la MVE en Afrique et d’étudier sa variabilité. A travers des essais contrôles randomises de phase 2 conduits de 2015 à 2019 en Europe (EBL2001) et en Afrique (EBL2002 et EBL3001), nous avons évalué la réponse immunitaire et la sécurité du vaccin Ad26- ZEBOV, MVA-BN-Filo chez l'adulte ainsi que chez les enfants et les adolescents dans le cadre d’un partenariat public-privé avec la compagnie pharmaceutique Janssen (projet IMI2 EBOVAC2). Nous avons démontré que le vaccin est bien toléré et immunogène. Aucun EIG lie au vaccin n’a été signalé et les EIG sollicites étaient principalement légers à modérés chez les participants. Dans la cohorte d’adultes sains, 21 jours après la vaccination par MVA-BN-Filo, les moyennes géométriques des concentrations (MGC) avec des intervalles de confiance (IC) a 95 % des anticorps liants a la GP d’EBOV, dans les groupes d’intervalle de 28, 56 et 84 jours étaient de 3 085 UE/ml (2 648 a 3 594), 7 518 UE/ml (6 468 a 8 740) et 7 300 UE/ml 5 116 a 10 417), respectivement. Des réponses en anticorps ont été observées jusqu’au jour 365. Une vaccination de rappel avec Ad26.ZEBOV après 1 an a induit une réponse anamnestique. Dans les cohortes pédiatriques, des réponses en anticorps liants contre la glycoprotéine GP d’EBOV ont été observées chez 100 % des sujets vaccines (106 adolescents, 104 enfants). Les moyennes géométriques des concentrations avaient tendance à être plus élevées avec l’intervalle de 56 jours (adolescents 13 532 unités ELISA [UE]/ml, enfants 17 388 UE/ml) qu’avec celui de 28 jours (adolescents 6 993 UE/ml, enfants 8 007 UE/ml). Les réponses humorales ont persiste au moins jusqu’au jour 365. Cependant, la réponse anticorps IgG contre la glycoprotéine du virus Ebola (EBOV GP) était variable d’un pays à l’autre. Cette variabilité a été aussi étayée par une analyse évaluant les concentrations d'anticorps liants a la GP d'EBOV mesurées a l'aide de la stratégie du laboratoire unique dans différents groupes d’âge dans plusieurs pays africains à l'aide d'échantillons provenant de trois essais cliniques du schéma vaccinal Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo. Dans une étude ancillaire de l’essai EBL2002, nous avons évalué l'association entre l’exposition aux principales helminthes (schistosomiase, filariose et Strongyloidose) a l'inclusion et la réponse en anticorps, 21 jours après la deuxième dose et 365 jours après la première vaccination chez les participants des études africaines et européennes ayant reçu le schéma vaccinal Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo contre la MVE. La démonstration de la variabilité de la réponse vaccinale et la découverte des facteurs probables de variabilité pourraient avoir un impact sur les programmes de vaccination et sensibiliser à la nécessité d'une meilleure gestion des facteurs environnementaux tels que les infections aux helminthes dans les pays endémiques.

The 2014 epidemic of Ebola Virus Disease (EVD) in West Africa was by far the most important Ebola outbreak ever seen, causing about 28,616 cases and 11,310 fatalities. The heterologous two-dose Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo vaccine regimen against Ebola virus disease was evaluated in several clinical trials worldwide. Although, the results constantly showed that the vaccine is immunogenic, geographic variabilities of the immune response have been found and are yet to be explained. Recurrent exposure to parasites (protozoa and helminths) may play a role in immune response reduction in some endemic African countries, but there is still limited scientific evidence that exposure to helminths infections can have an impact on either the immediate response to vaccination or the durability of the response. There are no data yet in this particular case of the Ebola vaccines, even though it is mainly intended for populations living in areas endemic for helminth infections. The objective of this thesis is to assess the vaccine responses to the Ad26-ZEBOV, MVA-BN-Filo Ebola vaccines regimen and to evaluate its variability. Through phase 2 randomized controlled trials in Europe (EBL2001) and Africa (EBL2002 and EBL3001) conducted from 2015 to 2019, in the framework of a public-private partnership with Janssen infectious disease (IMI2 project EBOVAC2) we evaluated the immune response and safety of the Ad26-ZEBOV, MVA-BN-Filo vaccines in adults as well as in children and adolescents. We found that the vaccine is safe and immunogenic. No vaccine-related SAEs were found and AEs were mainly mild-to-moderate among the participants. In the healthy adult’s cohort, at twenty-one days post-MVA-BN-Filo vaccination, the geometric mean concentrations (GMCs) with 95% confidence intervals (CIs) of EBOV GP binding antibodies, in 28-, 56-, and 84-day interval groups were 3,085 EU/mL (2,648 to 3,594), 7,518 EU/mL (6,468 to 8,740), and 7,300 EU/mL (5,116 to 10,417), respectively. Antibody responses were observed until Day 365. A booster vaccination with Ad26.ZEBOV after 1 year induced an anamnestic response. At 21 days post- MVA-BN-Filo vaccination, binding antibody responses against EBOV GP were observed in 100% of vaccinees (106 adolescents, 104 children). Geometric mean concentrations tended to be higher after the 56- day interval (adolescents 13,532 ELISA units [EU]/mL, children 17,388 EU/mL) than the 28-day interval (adolescents 6,993 EU/mL, children 8,007 EU/mL). Humoral responses persisted at least up to Day 365. Nonetheless, the EBOV GP binding antibodies geometric mean concentrations (GMCs) varied from one country to the other. This variability was also described in the analysis evaluating the immune response to the Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo vaccine regimen, administered in a 56-day interval, from multiple African sites based on results from a single analytic laboratory. In an ancillary study to the EBL2002 trial, we evaluated the association between helminth pre-exposure to Schistosomiasis, filariasis and STH infections (Strongyloidiasis) at baseline and the Ebola virus glycoprotein (EBOV GP) antibody response post-vaccination (21 days post dose two and D365 post first vaccination) in the African participants from (EBL2002 and EBL3001 trials) and the European participants from (EBL2001 trial) who received an Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo vaccine regimen against Ebola virus disease, by analysing a subset of baseline serum samples from these participants. Demonstrating the variability of the vaccine response and finding the potential factors of variability could impact vaccination programmes and raise awareness of the need for better management of environmental factors such as helminth infections in endemic countries.