Nutrition, mode de vie et prévention du vieillissement cérébral : caractérisation de combinaisons, mécanismes et groupes à risque au moyen de l’épidémiologie moléculaire

Nutrition, lifestyle and prevention of brain aging : characterization of combinations, mechanisms and risk groups using molecular epidemiology

• Auteur / Autrice : Jeanne Neuffer
• Direction : Cécilia Samieri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 06/11/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Cédric Galéra
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karen Leffondré, Claudine Berr
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Vohl, Nicola Coley

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alimentation et nutrition

Nutrition

Modes de vie

Prévention

Cerveau -- Vieillissement

Mots clés libres

Vieillissement cérébral

Prévention

Epidémiologie moléculaire

Nutrition

Mode de vie

Profils

Brain aging

Prevention

Molecular epidemiology

Nutrition

Lifestyle

Patterns

Résumé

La démence est la première pathologie associée au vieillissement cognitif. Il s’agit d’un syndrome d’étiologie complexe résultant de facteurs génétiques et environnementaux. Les facteurs de mode de vie, notamment la nutrition, ont montré des associations robustes avec le vieillissement cognitif dans les études d’observation, d’autant plus lorsqu’ils étaient considérés en combinaison (profils alimentaires ou de nutriments, profils de mode de vie plus généralement). Pour autant, les études d’intervention testant une supplémentation en nutriments, une modification du comportement alimentaire, ou intégrant plus généralement d’autres domaines du mode de vie, ont jusqu’à présent été décevantes. Une des raisons potentielles à l’échec relatif de ces études est une incapacité à considérer des cibles en combinaison (dans le domaine de la nutrition notamment) ou une mauvaise spécification des combinaisons optimales (en prévention dite « multi-domaine »). De plus, souvent, les populations les plus susceptibles de bénéficier de l’intervention n’ont pas été caractérisées et le concept de prévention « universelle » reste la référence. L’objectif général de cette thèse était de mettre à profit de riches données d’épidémiologie observationnelle, notamment moléculaires, pour affiner la caractérisation de stratégies préventives des pathologies du vieillissement cérébral par la nutrition et le mode de vie. Les données proviennent de l’étude des 3 Cités (3C), une grande cohorte multicentrique en population générale âgée. Un premier axe de recherche avait pour objectif d’identifier des combinaisons nutritionnelles optimales pour la prévention. Nous avons d’abord ciblé les 3 familles de nutriments les plus prometteuses pour la prévention sur la base des connaissances antérieures (acides gras polyinsaturés oméga-3, caroténoïdes totaux et vitamine D) et élaboré un indice de statut biologique multi-micro-nutritionnel intégrant les niveaux circulants de leurs biomarqueurs, associé au risque de démence. Cet indice pourrait permettre, en pratique, d’identifier et de prendre en charge en prévention les individus avec une déficience nutritionnelle qui sont à risque de développer une démence. Nous avons ensuite ciblé une un profil alimentaire préventif de la démence développée par la communauté scientifique, le profil MIND, et recherché une signature dans le métabolome alimentaire de l’adhésion à ce profil. Dans un deuxième axe de recherche, nous avons exploré de nouvelles cibles préventives en décryptant les mécanismes reliant la nutrition au vieillissement cérébral, avec un intérêt particulier pour l’axe intestin-cerveau. Parmi 72 métabolites dérivés du microbiote intestinal, seul l’acide propionique était significativement associé au déclin cognitif, avec réplication dans un échantillon indépendant. Il s’agit d’un acide gras à chaine courte produit par le microbiote à partir des fibres alimentaires mais qui est également utilisé comme conservateur alimentaire, et sa relation délétère au vieillissement cognitif nécessite de plus amples explorations. Enfin, dans un dernier axe, nous avons interrogé l’existence de potentiels groupes à vulnérabilité spécifique qui pourraient étayer l’implémentation d’une prévention de précision dans le vieillissement cognitif. Nous avons choisi ici d’élargir aux facteurs de mode de vie dans leur ensemble en ciblant un score combinant 12 facteurs modifiables validé dans la littérature, le LIBRA (Lifestyle for Brain health risk score), et montré que le LIBRA était associé au risque de démence et au déclin cognitif, quel que soit le niveau de susceptibilité génétique des individus (reflétée par l’allèle APOE4 et un score de risque génétique). Ce dernier travail suggère que la prévention par une modification du mode de vie pourrait être efficace chez tous, y compris chez les individus dont le profil génétique prédispose à développer une démence, ce qui constitue certainement un message encourageant pour ces personnes.

Dementia is the leading pathology of cognitive ageing. This complex syndrome results from genetic and environmental factors. Lifestyle factors, in particular nutrition, have shown robust associations with cognitive ageing in observational studies, especially when considered in combination (in the form of dietary or nutrient patterns, or lifestyle patterns more generally). However, intervention studies on nutrient supplementation, dietary or behavioral changes more generally, have been disappointing so far. One of the potential reasons for the relative failure of these studies may have been their inability to consider preventive targets in combination (particularly in the field of nutrition) or use of poorly-specified combinations (e.g., in so-called ''multi-domain'' prevention). In addition, the populations most likely to benefit from the intervention have often not been well characterized and the concept of ''universal'' prevention remains the benchmark. The general aim of this thesis was to take advantage of rich observational epidemiological data, specifically in molecular epidemiology, to help the characterization of preventive strategies for brain ageing pathologies through nutrition and lifestyle. The data comes from the 3-City (3C) study, a large multicentric cohort of elderly people in the general population. In this thesis, the first line of research aimed at identifying optimal nutritional combinations for prevention. We first targeted 3 of the most promising families of nutrients for prevention on the basis of previous knowledge (omega-3 polyunsaturated fatty acids, total carotenoids and vitamin D) and we developed a multi-micro-nutritional biological status index incorporating circulating levels of their biomarkers, associated with the risk of dementia. In practice, this index could be used to identify and provide preventive care for individuals with nutritional deficiencies who are at high risk of developing dementia. We then targeted a dementia-preventive diet developed by the scientific community, the MIND diet, and looked for a signature of the adherence to this diet in the food metabolome. The second line of research of the thesis was to explore new preventive targets by deciphering the mechanisms linking nutrition to cerebral ageing, with a particular interest in the gut-brain axis. Among 72 metabolites derived from the gut microbiota, only propionic acid was significantly associated with cognitive decline, with replication in an independent sample. Propionic acid is a short-chain fatty acid produced by the microbiota from dietary fibers, but it is also used as a food preservative, and the deleterious relationship to cognitive ageing evidenced in this work requires further investigation. Finally, in a third line of research, we investigated potential group of individuals with specific vulnerabilities that could benefit from the implementation of precision prevention in cognitive ageing. Here, we chose to broaden the scope of exposures to include, beyond nutrition, lifestyle factors as a whole. We focused on a risk score validated in the literature combining 12 modifiable factors, the LIBRA (Lifestyle for Brain health risk score), and we showed that this score was associated with the risk of dementia and cognitive decline, whatever the individual's level of genetic susceptibility (as reflected by the APOE4 allele and a genetic risk score). This latest study suggests that prevention through lifestyle modification could be effective for everyone, including among individuals who are genetically predisposed to developing dementia, which is certainly an encouraging public health message for these persons.