Rôle de la maladie des petits vaisseaux dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque

Role of small vessel disease in the pathophysiology of heart failure

• Auteur / Autrice : Paul Rouault
• Direction : Marie-Ange Renault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 27/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires (Pessac, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Arnal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Horman, Paul Mulder, David Benoist
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Horman, Paul Mulder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombose des artères coronaires

Physiopathologie

Protéine Sonic hedgehog

Cellules endothéliales

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Insuffisance cardiaque

Dysfonction endothéliale

Signalisation Hedgehog

Heart failure

Endothelial dysfunction

Hedgehog signalling

Résumé

L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème de santé publique majeur touchant environ 1 à2 % de la population adulte et jusqu’à 10 % des individus âgés de plus de 75 ans. Au sein de l’IC, la prévalence de l’IC à fraction d’éjection préservée (ICFEp) ne cesse d’augmenter et représente plus de la moitié des cas. Ce type d’IC est hétérogène dans sa présentation et sa physiopathologie est encore incomprise. Cette pathologie est associée avec de nombreux facteurs de risques cardiovasculaires, don tle diabète et l’obésité. Actuellement, il n’existe pas de traitement de l’ICFEp en dehors des inhibiteurs du Sodium Glucose Transporter 2. À partir d’observations cliniques, la dysfonction endothéliale microvasculaire coronaire a été suggérée comme pouvant contribuer à la survenue de la dysfonction diastolique chez ces patients. Cependant, l’implication de cette dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEP n’a pas encore été démontrée et jusqu’à présent les essais cliniques ciblant la voie NO/sGC/cGMP ont échoué. Il est donc nécessaire d’identifier d’autres mécanismes de la dysfonction endothéliale qui pourraient participer à la physiopathologie de l’ICFEP.Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse consiste à déterminer si la dysfonction endothéliale cardiaque participe à la physiopathologie de l’ICFEp. Aussi, considérant l’hétérogénéité de la maladie,nous avons réalisé cette étude dans un phénogroupe d’ICFEp particulier, les patients diabétiques et obèses. Plus précisément, nous nous sommes intéressés 1) à identifier de nouveaux acteurs moléculaires de la dysfonction endothéliale, 2) à tester si ceux-ci peuvent induire une diastolique, 3) à identifier les mécanismes par lesquels ces acteurs induisent une dysfonction diastolique et 4) à tester si les cibler pourrait avoir un intérêt thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints d’ICFEP. Pour étudier le rôle de la dysfonction endothéliale sur la survenue de la dysfonction diastolique dans un contexte de diabète de type 2, nous avons utilisé des souris déficientes pour le récepteur à la leptine (Leprdb/db). Nous avons démontré dans ce modèle physiopathologique que la dysfonction endothéliale cardiaque était liée à une altération de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) endothéliale par l’intermédiaire d’une augmentation de l’expression d’un récepteur leurre pour Desert Hedeghog(DHH) : HHIPL1. À l’aide de différents modèles murins transgéniques déplétés spécifiquement pour les acteurs de cette voie de signalisation (HHIPL1, Smoothened et DHH) dans les cellules endothéliales et les cardiomyocytes, nous avons identifié qu’un défaut de la voie de signalisation endothéliale médiéepar DHH était capable de provoquer une dysfonction diastolique. Nous avons ensuite identifié qu’undéfaut de cette voie de signalisation induisait un phénotype prothrombotique des cellules endothéliales. Ce phénotype était responsable d’un défaut de perfusion des capillaires myocardiques et d’une hypoxie locale altérant le phénotype des cardiomyocytes. À l’aide de traitements antiagrégants préventifs et curatifs, nous avons mis en évidence que la thrombose coronaire participait au développement de la dysfonction diastolique y compris chez les souris Leprdb/db.L’ensemble de ces résultats démontre, d’une part, que la dysfonction endothéliale, et plus particulièrement l’acquisition d’un phénotype prothrombotique par les cellules endothéliales, pourrait participer à la physiopathologie de l’ICFEp notamment chez les patients diabétiques et obèses. D’autre part, ce travail de thèse identifie la thrombose comme cible thérapeutique potentielle pour les patients diabétiques et obèses atteints d’ICFEp.

Heart failure (HF) is a major public health problem affecting around 1 to 2% of the adultpopulation and up to 10% of individuals aged over 75. Within heart failure, the prevalence of heartfailure with preserved ejection fraction (HFpEF) is rising and accounts for more than half of all cases.This type of heart failure is heterogeneous in its presentation and its pathophysiology is still poorly understood. It is associated with several cardiovascular risk factors, including diabetes and obesity.There is currently no treatment for HFpEF other than sodium glucose transporter 2 inhibitors. Basedon clinical observations, it has been suggested that coronary microvascular endothelial dysfunctionmay contribute to the development of diastolic dysfunction in these patients. However, the involvement of this endothelial dysfunction in the pathophysiology of HFpEF has not yet been demonstrated, and to date clinical trials targeting the NO/sGC/cGMP pathway have failed. It istherefore necessary to identify other mechanisms of endothelial dysfunction that could be involved in the pathophysiology of HFpEF.In this context, the aim of this thesis is to determine whether cardiac endothelial dysfunctionis involved in the pathophysiology of HFpEF. In view of the heterogeneity of the disease, we carried outthis study in a particular phenogroup of HFpEF, diabetic and obese patients. More specifically, we were interested in 1) identifying new molecular players in endothelial dysfunction, 2) testing whether theseplayers can induce diastolic function, 3) identifying the mechanisms by which these players induce diastolic dysfunction and 4) testing whether targeting them could be of therapeutic interest in the management of patients with HFpEF.To study the role of endothelial dysfunction in the development of diastolic dysfunction intype 2 diabetes, we used mice deficient for the leptin receptor (Leprdb/db). In this pathophysiological model, we demonstrated that cardiac endothelial dysfunction was linked to an alteration in the endothelial Hedgehog (Hh) signalling pathway via an increase in the expression of a decoy receptor for Desert Hedeghog (DHH): HHIPL1. Using different transgenic mouse models specifically depleted for the players in this signalling pathway (HHIPL1, Smoothened and DHH) in endothelial cells and cardiomyocytes, we identified that a defect in the DHH-mediated endothelial signalling pathway could cause diastolic dysfunction. We then identified that a defect in this signalling pathway induced a prothrombotic phenotype in endothelial cells. This phenotype was responsible for a perfusion defectin myocardial capillaries and local hypoxia that altered the phenotype of cardiomyocytes. Using preventive and curative antiaggregant treatments, we demonstrated that coronary thrombosis participated in the development of diastolic dysfunction, including in Leprdb/db mice.Taken together, these results demonstrate that endothelial dysfunction, and more specifically the acquisition of a prothrombotic phenotype by endothelial cells, could play a role in the pathophysiology of HFpEF, particularly in diabetic and obese patients. This thesis also identifies thrombosis as a potential therapeutic target for diabetic and obese patients with HFpEF.