Inflammation, vieillissement et maladies chroniques : implications des inflammasomes

Inflammation, aging and chronic diseases : implication of inflammasomes

• Auteur / Autrice : Florent Guerville
• Direction : Julie Dechanet-Merville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Soutenance le 20/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle (Bordeaux ; 2003-....) - Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation
• Jury : Président / Présidente : Thierry Couffinhal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Éric Boulanger, Delphine Sauce, Virginie Petrilli
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Éric Boulanger, Delphine Sauce

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Cancer

physiopathologie

VIH (virus)

Insuffisance rénale chronique

Vieillissement

Mots clés libres

Vieillissement

Insuffisance rénale chronique

Cancer

Inflammasomes

VIH

Inflammation

Aging

Chronic kidney disease

Cancer

Inflammasomes

HIV

Inflammation

Résumé

L’inflammation chronique de bas grade fait partie des piliers de la biologie du vieillissement, du fait de données épidémiologiques et expérimentales en faveur de son implication dans plusieurs maladies chroniques liées à l’âge. Toutefois les voies moléculaires et cellulaires de cette inflammation restent mal caractérisées, tout comme la contribution exacte de cette inflammation à la physiopathologie de ces maladies. Les inflammasomes constituent une voie moléculaire candidate de cette inflammation. Ces complexes multi-protéiques intra-cellulaires s’assemblent sous l’effet de divers signaux de danger, permettant l’activation de la caspase-1, la maturation et la libération des interleukines (IL)-1b et 18, et une forme de mort cellulaire inflammatoire appelée pyroptose. Notre travail porte sur la contribution de l’inflammation, et en particulier celle des inflammasomes, à la physiopathologie de trois maladies chroniques : le cancer, l’infection par le VIH, et l’insuffisance rénale chronique sévère.Dans une première partie, nous avons examiné l’hypothèse d’une contribution de l’inflammation chronique de bas grade à l’augmentation de l’incidence et de la mortalité observée au cours du vieillissement, via une revue conceptuelle de la littérature. Nous décrivons les arguments épidémiologiques (associations entre biomarqueurs d’inflammation systémique et cancer des patients âgés), thérapeutiques (données suggérant que cibler l’inflammation, notamment l’IL-1b, pourrait réduire l’incidence et la mortalité par cancer) et expérimentales (modèles animaux proposant l’inflammation comme un lien entre des mécanismes de vieillissement biologique et le cancer).Dans une seconde partie, nous avons exploré la contribution des inflammasomes à l’inflammation résiduelle observée au cours de l’infection par le VIH, contrôlée par anti-rétroviraux. Les taux sériques d’IL-1b et IL-18 indiquaient une activation des inflammasomes chez ces patients, accompagnée d’un profil métabolique de stress oxydatif. Leurs monocytes ne produisaient pas plus de cytokines inflammatoires in vitro, mais leur réponse à une stimulation de l’inflammasome NLRP3 était plus forte que celle des témoins sains.Dans une troisième partie, nous avons recherché une implication des inflammasomes dans la survenue d’évènements cardio-vasculaires après transplantation rénale chez les receveurs âgés. Une étude cas-témoins ne retrouvait pas de marqueur sérique d’activation des inflammasomes chez ces patients. En revanche, in vitro, le sérum de ces patients diminuait la réponse de monocytes sains à des activateurs de NLRP3 (formation d’agrégats de protéine ASC, libération d’IL1b). Cela n’était pas reproduit par les immunosuppresseurs, mais possiblement expliqué par une régulation transcriptionnelle.En conclusion, les inflammasomes semblent impliqués dans la physiopathologie de plusieurs maladies chroniques liées à l’âge. Une meilleure compréhension mécanistique, notamment des sources cellulaires de cette inflammation, est nécessaire pour développer des biomarqueurs pronostiques et des cibles thérapeutiques chez les patients âgés.

Chronic low-grade inflammation is one of the hallmarks of biological aging, based on epidemiological and experimental evidence for its implication in several age-related chronic diseases. However, molecular pathways and cellular sources of this inflammation remain poorly characterized, as its precise contribution to pathophysiology of these diseases. Inflammasomes are putative molecular pathways of this inflammation. These intracellular multi-proteic complexes assembly upon various danger signals, leading to caspase-1 activation, maturation and release of interleukins (IL)-1b and 18, and an inflammatory form of cell death called pyroptosis. In the present work, we studied the contribution of inflammation, especially inflammasomes, to pathophysiology of three chronic diseases: cancer, HIV infection and severe chronic kidney disease.In a first part, we examined the hypothesis of a contribution of chronic low-grade inflammation to the increase in cancer incidence and/or mortality observed during aging, through a conceptual review of the literature. We describe epidemiologic (associations between biomarkers of systemic inflammation and cancers in older patients), therapeutic (data suggesting that targeting inflammation, notably IL1b, could reduce cancer incidence and mortality) and experimental data (animal models highlighting inflammation as a link between various mechanisms of aging and cancer) for this hypothesis, and their limitations.In a second part, we explored the contribution of inflammasomes to residual inflammation observed during chronc HIV infection controlled by anti-retroviral drugs. Serum levels of IL-1b and IL-18 indicated inflammasome activation in these patients, accompanied by an oxidative stress metabolic profile. Patients’ monocytes did not produce more inflammatory cytokines in vitro, but their response to stimulation of NLRP3 inflammasome was higher than healthy controls.In a third part, we searched for an implication of inflammasomes in cardiovascular events following kidney transplantation in older recipients. A case-control study did not find serum markers of inflammasome activation in these patients. However, in vitro, their serum decreased healthy monocytes response to NLRP3 inflammasome activators (ASC speck formation, IL1b release). This was not reproduced by immunosuppressive drugs, but possibly explained by transcriptional regulation.To conclude, inflammasomes are likely implicated in pathophysiology of several age-related diseases. A better mechanistic understanding, notably of cellular and tissue sources of this inflammation, is required to identify prognostic biomarkers and therapeutic targets in older patients.