Thèse soutenue

Approche multi-échelle pour l’étude de la cristallisation et de la séparation chirale par procédés CO2 supercritique

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Auteur / Autrice : Fatma Ercicek
Direction : Christelle Harscoat-SchiavoSamuel Marre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie des Procédés
Date : Soutenance le 15/05/2023
Etablissement(s) : Bordeaux
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....) - Institut de chimie de la matière condensée de Bordeaux (Pessac)
Jury : Président / Présidente : Laurence Croguennec
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Monnier, Yohann Cartigny, Thierry Tassaing
Rapporteurs / Rapporteuses : Brice Calvignac, Tom Leyssens

Mots clés

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Résumé

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Les cocristaux sont des phases solides issues de l’association de deux molécules qui cristallisent ensemble sous la forme d’un nouveau réseau cristallin. Appliqués à des molécules pharmaceutiques, les cocristaux présentent des propriétés différentes de celles des composés précurseurs. En parallèle de la voie conventionnelle de préparation par cristallisation en solution, l’utilisation du CO2 supercritique est une voie plus récente offrant une nouvelle alternative éco-responsable à la fabrication de cocristaux, en particulier en permettant de s’affranchir d’étapes d’élimination de solvants résiduels. Outre l’amélioration des propriétés des principes actifs, la cocristallisation peut permettre la séparation chirale d’énantiomères, via la mise en place de la cristallisation préférentielle appliquée à leurs cocristaux chiraux.L’objectif global de ces travaux a été la compréhension des étapes conduisant à la formation des cocristaux et de leur cinétique en mélange CO2-solvant. Pour appréhender ces phénomènes, l’influence de différents paramètres-clés du procédé sur la/les phase(s) cristalline(s) produite(s) a été étudiée sous pression à différentes échelles.Dans un premier temps, un criblage a été réalisé par le procédé anti-solvant supercritique GAS (Gaseous Anti-Solvent) afin d’identifier de nouvelles phases cocristallines de systèmes chiraux, jusque-là non répertoriées dans la littérature. Une étude plus poussée a été effectuée sur le système {PXL+4-HBA} (proxyphylline + acide 4-hydroxybenzoïque), révélant un comportement unique lorsqu’il est cocristallisé par CO2 supercritique. En effet, sous l’effet du CO2, la formation d’une phase métastable cinétique est favorisée, contenant des inclusions de solvants, non observée lors de la recristallisation par voie classique. Les structures des nouvelles phases ainsi obtenues ont été déterminées. Concernant le système {NPX+BiPY} (naproxène +bipyridine), les cocristaux obtenus jusqu’ici par cristallisation classique à partir du naproxène racémique (RS-NPX) et/ou de l’énantiopure (S-NPX) ont été produits à la fois par CO2 antisolvant et par CO2 solvant, représentant une nouveauté par l’application de ces procédés.En parallèle, un dispositif microfluidique haute pression a été développé en utilisant la technologie silicium-Pyrex permettant, pour la première fois, l’observation et la caractérisation in situ de la cristallisation en procédé anti-solvant supercritique. D’une part, la microscopie optique couplée à l’analyse d’images a permis l’obtention des temps d’induction et des cinétiques de croissance du composé modèle NPX. D’autre part, la microscopie Raman a permis l’identification in situ d’une signature spectroscopique spécifique au cocristal S-NPX:BiPY, démontrant ainsi l’intérêt de ces outils pour le criblage de cocristaux.Enfin, l’application de ces procédés en milieu supercritique pour la résolution énantiomérique par voie de cristallisation préférentielle a également été explorée, élargissant ainsi la cristallisation et la cocristallisation assistées par CO2 au contexte de la chiralité.