Potentiel thérapeutique d'OP2113 dans l'hypertension pulmonaire hypoxique

Therapeutic benefit of OP2113 in hypoxic pulmonary hypertension

• Auteur / Autrice : Lukas Roubenne
• Direction : Christelle Guibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 13/03/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche cardio-thoracique de Bordeaux
• Jury : Président / Présidente : Olivier Bernus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Bernus, Christophe Guignabert, Carmen Martinez, Ramaroson Andriantsitohaina
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Guignabert, Carmen Martinez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance cardiaque

Sulfure d'hydrogène

Tronc pulmonaire

Hypertension artérielle pulmonaire

Mitochondries

Mots clés libres

Hypertension pulmonaire hypoxique

OP2113

Espèces réactives de l'oxygène

Mitochondrie

Artère pulmonaire

Cœur

Sulfure d’hydrogène

Hypoxic pulmonary hypertension

OP2113

Reactive oxygen species

Mitochondria

Pulmonary artery

Heart

Hydrogen sulfide

Résumé

Dans la circulation pulmonaire, la mitochondrie contribue à la signalisation intracellulaire physiologique via la production d’espèces réactives dérivées de l’oxygène (ERO) et joue ainsi un rôle de senseur de l’oxygène qui coordonne la vasoconstriction hypoxique pulmonaire, une réponse physiologique spécifique de la circulation pulmonaire permettant de maintenir constant le rapport ventilation/perfusion. Lorsque l’hypoxie est maintenue dans le temps (hypoxie chronique), elle induit alors une hypertension pulmonaire (HTP) secondaire. Ce type d’HTP survient chez les patients souffrant de maladies respiratoires hypoxémiantes chroniques ou étant exposés à la haute altitude. Il s’agit d’une maladie multifactorielle et progressive, qui ne présente à l’heure actuelle aucun traitement curatif. La mise en place de l’HTP hypoxique est associée à des altérations de la fonction et de la structure des artères pulmonaires (AP), se caractérisant notamment par une hyperréactivité, une dysfonction de l’endothélium et un remodelage des différentes couches de la paroi vasculaire (intima, média et adventice). Ces modifications aboutissent à l’augmentation des pressions et résistances artérielles pulmonaires, obligeant ainsi le ventricule droit (VD) à compenser l’augmentation de postcharge par une hypertrophie adaptative. Si la progression de l’HTP n’est pas ralentie, ce remodelage cardiaque s’accompagne d’une dysfonction contractile puis une insuffisance cardiaque droite menant au décès du patient. Des altérations des fonctions et de la quantité de mitochondries ont été mises en évidence, que ce soit au niveau de l’AP ou du VD. De plus, les modèles expérimentaux d’HTP sont associés à une augmentation de la production des ERO (stress oxydant) au niveau des AP et VD, en particulier dans le modèle hypoxique chronique. Les ERO peuvent notamment participer à l’hyperréactivité et au remodelage artériel pulmonaire ainsi qu’à l’altération de la fonction cardiaque. Ainsi, les ERO jouent un rôle indéniable dans l’HTP. La société OP2 Drugs dispose d’un médicament en repositionnement qui inhibe spécifiquement les ERO produits par le complexe I de la mitochondrie sans bloquer son fonctionnement normal : OP2113. Ainsi, ce travail a permis de définir le potentiel thérapeutique d’OP2113 dans les altérations artérielles pulmonaires et cardiaques observées dans l’HTP hypoxique, via un traitement à l’OP2113 in vitro (artères isolées de rats sains et souffrant d’HTP hypoxique et cellules musculaires lisses humaines exposées à l’hypoxie) et in vivo (traitement préventif et curatif sur des rats sains ou souffrant d’HTP hypoxique). Ce projet a aussi mis en évidence certains mécanismes d’action d’OP2113 dans la sphère artérielle pulmonaire.

Mitochondria is involved in physiological cellular signalling of pulmonary circulation via the production of reactive oxygen species (ROS), playing a role in oxygen sensing of hypoxic pulmonary vasoconstriction. This physiological response specific to the pulmonary circulation allows the maintenance of a correct ventilation/perfusion ratio. If acute hypoxia is maintained (chronic hypoxia), secondary pulmonary hypertension (PH) appears. Such PH occurs in patients exposed to high altitude or with chronic hypoxemic respiratory diseases. PH is a multifactorial and progressive disease with no current curative treatment. PH set-up is associated with functional and structural alterations of pulmonary arteries (PA), characterized by hyperreactivity, endothelial dysfunction and remodelling of all vascular wall layers (endothelium, media and adventitia). These changes result in increased pulmonary arterial pressure and resistances, forcing the right ventricle (RV) to compensate for the increased afterload by an adaptative hypertrophy. If PH progression is not slowed down, RV remodeling is accompanied by a contractile RV dysfunction and failure, leading to patient’s death. Alterations in the function and quantity of mitochondria have been demonstrated in both PA and RV. In addition, experimental PH models are associated with increased ROS production (oxidative stress) in PA and RV, particularly in the hypoxic model. ROS are involved in pulmonary arterial hyperreactivity and remodelling as well as in impaired cardiac function. ROS thus play an undeniable role in PH. OP2 Drugs company develops new applications for a drug in repositioning that specifically inhibits ROS produced by complex I of the mitochondria without blocking its normal function: OP2113. The present work has allowed to define the therapeutic potential of OP2113 in the pulmonary arterial and cardiac alterations observed in hypoxic PH following OP2113 treatment in vitro (isolated PA from control versus PH rats and human smooth muscle cells exposed to hypoxia) and in vivo (preventive and curative treatment on healthy rats or on rat with chronic hypoxia-induced PH). This project has also highlighted the mechanisms of action of OP2113 in the pulmonary arterial sphere.