Modélisation de l'histoire naturelle des démences et implications des facteurs de risques vasculaires dans la cohorte MEMENTO

Modeling the natural history of dementia and implications of vascular risk factors in the MEMENTO cohort

• Auteur / Autrice : Jérémie Lespinasse
• Direction : Carole Dufouil, Cecile Proust-Lima
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 31/01/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Debette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Sébastien Vidal, Thomas Tourdias, Cécilia Samieri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Dantan, Thibault Mura

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurodégénératives

Hypertension artérielle

Alzheimer, Maladie d'

Démence

Mots clés libres

Demence

Maladie d'Alzheimer

Biomarqueurs

Modélisation

Hypertension

Biomarkers

Alzheimer's disease

Dementia

Modelling

Hypertension

Résumé

La démence est un syndrome qui se manifeste par une altération progressive des fonctions cognitives jusqu’à la perte de l’autonomie. Il existe plusieurs étiologies de la démence dont la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer qui est la conséquence de lésions cérébrales spécifiques. La cascade amyloïde en est la principale hypothèse physiopathologique selon laquelle le déclin cognitif est causé par la mort des neurones consécutive à une neuropathologie initiée par l’agrégation anormale de molécules, les peptides tau et amyloïde. Cette hypothèse est cependant souvent remise en question et l’histoire naturelle de la maladie reste insuffisamment comprise, notamment les interrelations et la séquence temporelle des marqueurs de la maladie d’Alzheimer. De plus, la contribution des conséquences cérébrales des facteurs de risque vasculaires pourrait être sous-estimée dans les mécanismes physiopathologiques de la démence. En particulier l’hypertension artérielle entraîne des anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau qui pourraient accélérer l’entrée dans la démence. Mes travaux de recherche s’appuient sur les données multimodales de la cohorte MEMENTO (2011-2019) qui inclut 2323 participants issus de 28 centres mémoire français et suivis de façon régulière avec des données répétées cliniques, psychométriques, biologiques et d’imageries cérébrales. Les objectifs sont (1) de décrire la séquence temporelle d’évolution de marqueurs multimodaux avec l’application d’un modèle mixte à recalage temporel qui permet de modéliser la progression des marqueurs selon un temps latent de la maladie et (2) d’étudier les voies d’actions de l’hypertension et de son contrôle dans l’association avec la cognition à l’aide de modèles d’équations structurelles qui permettent d’analyser la médiation. Pour ces travaux de thèse, j’ai étudié particulièrement (i) des tests neuropsychologiques qui évaluent la mémoire, le langage, la fonction exécutive et la fonction visuo-spatiale ; (ii) des marqueurs de neurodégénérescence : volume de l’hippocampe, épaisseur du cortex cérébral, scanner du métabolisme glucidique (TEP FDG) et fraction du volume crânien occupée par le cerveau ; (iii) des marqueurs de neuropathologie : mesures des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien des peptides amyloïdes et tau et scanner de l’agrégation des peptides amyloïdes (TEP amyloïde) ; (iv) un marqueur d’anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau : le volume des hypersignaux de la substance blanche. Les résultats ont permis d’une part de mettre en évidence une incertitude sur le rôle initiateur du peptide amyloïde et l’influence substantielle des caractéristiques individuelles (facteur de risque génétique et niveau d’études) sur la séquence temporelle des marqueurs de progression de la maladie. D’autre part les résultats mettent en évidence l'importance de la prise en charge et du contrôle de l'hypertension. Nous avons en effet montré que l’hypertension non contrôlée est associée à une dégradation de la structure cérébrale et des performances cognitives inférieures. Ces travaux de thèse ont montré que la modélisation de la progression selon le temps latent de maladie pourrait permettre de mieux caractériser les individus avant l’apparition des symptômes, d’améliorer leurs prises en charge, et d’identifier des axes de prévention potentiels. Les stratégies destinées à renforcer le contrôle de la pression artérielle pourraient contribuer à ralentir la dégénérescence du cerveau et à prévenir la démence. Les perspectives de ces travaux incluent l’exploitation d’un nombre plus important de marqueurs et de données répétées pour décrire plus précisément l’influence des facteurs de risque de démence sur la dynamique de progression des marqueurs.

Dementia is a syndrome characterized by a progressive alteration of cognitive functions until the loss of autonomy. There are several etiologies of dementia, the most common of which is Alzheimer's disease resulting from specific brain lesions. The amyloid cascade is the main pathophysiological hypothesis according to which cognitive decline is caused by the death of neurons following a neuropathology initiated by the abnormal aggregation of molecules, the tau and amyloid peptides. However, this hypothesis is often questioned, and the natural history of the disease is still poorly understood, especially the interrelationships and temporal sequence of the markers of Alzheimer’s disease. In addition, the contribution of cerebral consequences of the vascular risk factors may be underestimated in the pathophysiological mechanisms of dementia. High blood pressure leads to abnormalities in the small blood vessels of the brain that may accelerate the onset of dementia. My thesis work is based on multimodal data from the MEMENTO cohort (2011-2019) which includes 2323 participants from 28 French memory centers and followed-up regularly with repeated clinical, psychometric, biological, and brain imaging data. The objectives are (1) to describe the temporal sequence of evolution of multimodal markers using time-shift mixed models that allow to model the progression of markers according to a latent time of the disease and (2) to assess the pathways of action of high blood pressure and its control in the association with cognition using structural equation models that allow mediation analysis. For this thesis work I have studied in particular (i) neuropsychological test scores that assess memory, language, executive function and visual-spatial function; (ii) Markers of neurodegeneration: hippocampal volume, cerebral cortex thickness, glucose metabolism scan (PET FDG) and fraction of cranial volume occupied by the brain; (iii) Markers of neuropathology: measurements of cerebrospinal fluid concentrations of amyloid and tau peptides and amyloid peptide aggregation scan (amyloid PET); (iv) A marker of abnormalities of small blood vessels in the brain: the volume of white matter hyperintensities. On the one hand, the results revealed uncertainty about the initiating role of amyloid peptide and the substantial influence of individual characteristics (genetic risk factor and level of education) on the temporal sequence of markers of disease progression. On the other hand, the results highlight the importance of the management and control of hypertension. Indeed, we have shown that uncontrolled hypertension is associated with a degradation of the brain structure and inferior cognitive performance. This thesis work showed that modeling the progression according to the latent disease time could allow to better characterize individuals before the onset of symptoms, to improve their management, and to identify potential prevention axes. The strategies aiming at reinforcing blood pressure control could contribute to slowing brain degeneration and preventing dementia. The perspectives of this work include the exploitation of a larger number of markers and repeated data to describe more precisely the influence of dementia risk factors on the dynamics of the progression of the markers.