Étude des mécanismes physiopathologiques à l’origine de l’intolérance à l’exercice des patients porteurs d’une cardiopathie amyloïde à transthyrétine

Pathophysiological mechanisms underlying exercise intolerance in patients with cardiac transthyretin amyloidosis.

• Auteur / Autrice : Astrid Monfort-Brafine
• Direction : Jocelyn Inamo, Rémi Nevière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, sante publique
• Date : Soutenance le 06/10/2023
• Etablissement(s) : Antilles
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Dynamique des environnements dans l'espace Caraïbes-Amériques (Pointe-à-Pitre ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Pathologie cardiovasculaire, toxicité environnementale et envenimations
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologie Cardiovasculaire, toxicité environnementale et envenimations [UR5_3]
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Cohen-Solal, Vincent Algalarrondo, Marie-France Seronde, Chantal Raherison-Semjen
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alain Cohen-Solal, Vincent Algalarrondo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Amylose cardiaque

Transthyrétine

Intolérance à l'effort

Capacité aérobie

Efficacité ventilatoire

Syndrome restrictif

Ergoréflexe

Dysautonomie

Cardiac amyloidosis

Transthyretin

Exercise intolerance

Aerobic capacity

Restrictive syndrome

Ergoreflex

Dysautonomia

Ventilatory efficiency

Résumé

Contexte L’intolérance à l’effort est la principale plainte des patients avec insuffisance cardiaque (IC) et des patients avec cardiopathie amyloïde (CA). Les mécanismes qui sous-tendent cette intolérance à l’effort sont complexes impliquant plusieurs systèmes (cardiaque, pulmonaire, musculaire et nerveux). La compréhension de ces mécanismes permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant l’amélioration de la qualité de vie et de la survie des patients. Objectifs Notre objectif était d’identifier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’adaptation à l’effort des patients avec cardiopathies amyloïdes à transthyrétine (CATTR). Pour ce faire, nous avons :[1]. Evalué la prévalence et l’impact de l’incompétence chronotrope sur l’adaptation à l’effort des patients avec CATTR. [2]. Etudié le rôle du poumon et de la fonction respiratoire chez les patients avec CATTR.[3]. Evalué leur efficacité ventilatoire. [4]. Analysé la régulation de l’ergoréflexe chez les patients avec CATTR lors d’un exercice statique. Méthodes Notre travail a porté sur des patients suivis au CHU de Martinique avec un diagnostic confirmé de cardiopathie amyloïde à transthyrétine mutée V122I (p.V142I). Ces patients ont bénéficié de plusieurs explorations pour répondre aux objectifs de la thèse et ont été comparés à des sujets sains appariés sur l’âge. Résultats [1] Les patients avec CATTR présentaient des performances à l’effort altérées comparés aux sujets sains avec une VO2 max à 14.4 ± 4.1 vs. 19.5 ± 3.0 mL.kg-1.min-1 et une charge maximale à 65 ± 20 vs. 91 ± 8 watts. Si la réponse chronotrope semblait adaptée avec une accélération équivalente aux sujets témoins et une faible prévalence d’incompétence chronotrope, les patients avec CATTR présentaient une baisse du VES indexé relativement à la VO2 max (49 ± 26% vs. 67 ± 18%). La récupération chronotrope à 1 et 3 min était allongée. [2] Les patients avec CATTR présentaient une captation pulmonaire du traceur Tc99m-HMDP plus importante que les sujets témoins (0.62 (0.55-0.69) vs 0.51 (0.46-0.60); p = 0.014). Cette fixation était associée significativement à une baisse de la capacité pulmonaire totale et du pic de VO2, et à une augmentation de la réactance pulmonaire. [3] Les patients avec inefficacité ventilatoire présentaient une hypertrophie plus marquée, un pic de VO2 plus faible et une récupération chronotrope à 3 min plus longue comparés aux autres patients. En analyse multivariée, seul l’excès de ventilation au seuil anaérobie était associé de manière indépendante à la pente VE/VCO2 (β = 0.127; p = 0.011).[4] Les patients avec CATTR présentaient une augmentation de la sensibilité de l’ergoréflexe pour la ventilation et les résistances vasculaires systémiques comparés aux sujets témoins. La composante ventilatoire du métaboréflexe était corrélée négativement au pic de VO2 (r=-0.62, p=0.015).Conclusion Notre travail confirme l’altération de la capacité aérobie et de la ventilation à l’effort chez les patients avec CATTR comparés à des sujets témoins. Parmi ces mécanismes, on retrouve :Un phénotype restrictif cardiaque responsable d’une absence d’élévation du VES à l’effort malgré une réponse chronotrope semblant adaptée.

BackgroundExercise intolerance is the main complaint of patients with congestive heart failure (CHF) and amyloid transthyretin cardiomyopathy (ATTR-CM). The mechanisms underlying exercise intolerance are complex, involving several systems. Understanding the role of each of these mechanisms is a challenge in patients with CA because it would identify therapeutic targets with the ability to improve patients’ quality of life and life expectancy.AimOur goal was to identify the pathophysiological mechanisms involved in exercise adaptations of ATTR-CM patients. We first evaluated the prevalence and impact of chronotropic incompetence of ATTR-CM patients [1]. We assessed then the role of lung and respiratory function in patients [2]. We analysed the impact of ventilator inefficiency [3]. Finally, we examined the regulation of ergoreflex during a static exercise [4]. Main results[1] Assessement of Chronotropic incompetence:Maximal workload and peak VO2 were lower in 18 ATTR-CM patients compared to 15 age-matched controls: maximal workload 91 ± 8 vs. 65 ± 20 watts, and peak VO2 19.5 ± 3.0 vs. 14.4 ± 4.1 mL.kg-1.min-1, respectively. Despite reaching similar age-predicted maximal HR, ATTRv patients displayed smaller changes in stroke volume (SV) index relative to change in VO2 (49 ± 26 vs. 67 ± 18%). Adequate chronotropic-metabolic index was prevalent in ATTRv patients. HR recovery, as a percent decrease in peak HR at 1 and 3 minutes, was blunted in ATTRv patients.[2] Lung and ventilatory function Pulmonary tracer uptake estimated by lung to rib retention ratio was higher in ATTR-CM patients (n=20) compared with control subjects (n=20): median ratio 0.62 (0.55–0.69) vs 0.51 (0.46–0.60); p = 0.014. Lung 99mTc-HMDP retention levels was negatively associated with total lung volume (% predicted), and peak VO2, and positively associated with lung reactance (Xrs 5 Hz). [3] Ventilatory efficiencyCA patients with ventilatory inefficiency had increased inter-ventricular septum thickness, lower VO2 peak along with hyperventilation, and prolonged post-exercise heart rate recovery. In multivariate analysis, only excess of minute-ventilation at anaerobic threshold remained associated with ventilatory inefficiency (β = 0.127; p = 0.011).[4] Ergoreflex regulation Compared with age-matched controls (n=11), metaboreflex sensitivity for systemic vascular resistance (18.64 ± 6.91 % vs. 3.14 ± 23.35 %) and minute-ventilation responses (-9.65 ± 14.83 % vs. 11.84 ± 23.1 %) was markedly increased in ATTR-CM patients (n=22). Peak aerobic capacity (peak VO2 %) was negatively correlated with the ventilation component of metaboreflex sensitivity (r=-0.62, p=0.015). ConclusionOur data confirm the alteration of aerobic capacity in ATTR-CM patients compared to control subjects. Several mechanisms are involved:Cardiac pump alterations with a restrictive phenotype as shown by the absence of stroke volume rise during exercise while the chronotropic response remains appropriate.A pulmonary restrictive phenotype associated with an impairement of lung elastic properties related to the presence of lung amyloid deposits.An impairement of the ergoreflex, as part of a “muscle hypothesis” where deterioration of skeletal muscle function may activate muscle metaboreflex, leading to an increase in ventilation and sensation of breathlessness, the perception of fatigue, and overall sympathetic activation.These observations are particularly important because aerobic capacity, VE/VCO2 slope, restrictive lung syndrome have also prognostic value. Additional studies are recquired in order to clarify these hypotheses and identify new therapies to improve the quality of life and survival of these patients. In particular, the impact of cardio-respiratory rehabilitation on exercise tolerance obviously warrants consideration.