Caractérisation des vésicules extracellulaires issues du cil primaire et leur implication dans le développement de l’athérosclérose

Characterization of priamry cilia-derived extracellular vesicles and their involvement in the development of atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Megan Piquet
• Direction : Frédéric Gagnadoux, María Carmen Martínez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, Physiopathologie, Biologie Systémique Médicale
• Date : Soutenance le 27/10/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitovasc (Angers) - Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Muller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Muller, Alain Lacampagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cils (cytologie)

Athérosclérose

Cellules endothéliales

Vésicules extracellulaires

Mots clés libres

Cil Primaire

Vésicules extracellulaires

Cellules endothéliales

Athérosclérose

Primary cilia

Extracellular vesicles

Endothelial cells

Atherosclerosis

Résumé

Le cil primaire est présent à la surface de la plupart des cellules de l’organisme. Au niveau vasculaire, il est particulièrement important dans les cellules endothéliales, où il détecte les contraintes de cisaillement et régule de nombreux aspects de la fonction vasculaire. Dans le cas de pathologies telles que l'athérosclérose, une perte ou une diminution du nombre et de la longueur des cils est observée. Nous démontrons ici que la perte de cils primaires, provoquée par des traitements pharmacologiques, résulte en partie de la libération d'EVs à partir de ces cils. Ces EVs ont été caractérisées et nous montrons qu’elles sont enrichies en marqueurs des cils primaires. De manière intéressante, ces EVs ont été associées à une augmentation de la production d’espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les cellules endothéliales, sans altérer la biodisponibilité du NO. De plus, nous avons observé que les EVs provenant de cellules ciliées augmentaient la migration cellulaire et empêchaient l'augmentation de la perméabilité des cellules endothéliales induite par le TNF-α. Enfin, nous montrons que les EVs de patients atteints du syndrome d'apnée obstructive du sommeil (SAOS) présentant une dysfonction endothéliale expriment davantage de marqueurs des cils primaires, suggérant que ces EVs pourraient servir de biomarqueurs de la dysfonction endothéliale. Dans l'ensemble, ces résultats soulignent le rôle des EVs des cils primaires dans l'altération de la fonction endothéliale associée à une augmentation du stress oxydatif et dans leur utilisation potentielle en tant que biomarqueurs des maladies cardiovasculaires.

The primary cilium is present on the surface of most cells in the body. In the vascular system, it is particularly important in endothelial cells, where it senses shear stress and regulates many aspects of vascular function. In pathologies such as atherosclerosis, a loss or reduction in the number and length of cilia is observed. Here, we demonstrate that the loss of primary cilia, induced by pharmacological treatments, results in part from the release of EVs from these cilia. These EVs have been characterized and we show that they are enriched in primary cilia markers. Interestingly, these EVs were associated with increased production of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells, without altering NO bioavailability. Furthermore, we observed that ciliated cell-derived EVs increased cell migration and prevented the TNFα-induced increase in endothelial cell permeability. Finally, we show that EVs from obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) patients with endothelial dysfunction express more primary cilia markers, suggesting that these EVs could serve as biomarkers of endothelial dysfunction. Taken together, these results highlight the role of primary cilia EVs in impaired endothelial function associated with increased oxidative stress, and their potential use as biomarkers of cardiovascular disease.