Nanotechnologies avancées pour le système nerveux central : Conception, optimisation, application et mise à l’échelle

Advanced Nanotechnologies for the Central Nervous System : design, Optimization, Application, and Scale-up

• Auteur / Autrice : Ilaria Ottonelli
• Direction : Frank Boury, Giovanni Tosi, Barbara Ruozi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 19/05/2023
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Università degli studi di Modena e Reggio Emilia
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers - Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Garcion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stefano Fumagalli, Maria Ruzzene
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gert Fricker, Francesca Re

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Copolymère d'acide poly(lactique-co-glycolique)

Glioblastome

Barrière hématoencéphalique

Microfluidique

Thérapeutique

Système nerveux central -- Maladies

Nanotechnologie

Mots clés libres

Maladies difficiles à traiter

Nanomedicine

Microfluidics

Hard-to-treat diseases

Résumé

Les nanotechnologies montrent un grand potentiel pour le traitement et le diagnostic des maladies du système nerveux central grâce à des caractéristiques comme la taille modulable, la haute capacité de charge des médicaments et la cible spécifique. Cependant, il est crucial d'optimiser ces technologies de la conception à la production pour leur application clinique.Le matériau de base des NP, généralement des polymères et des lipides, doit être biocompatible, biodégradable et compatible avec le médicament chargé. Les NMeds protègent les molécules thérapeutiques sensibles, comme les peptides et les acides nucléiques, de la dégradation, augmentant ainsi leur efficacité. La délivrance des NMeds à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) est un défi, mais les concevoir avec des ligands spécifiques peut faciliter le passage de la BHE et la délivrance ciblée.Malgré ces promesses, le passage des protocoles de laboratoire à la production à grande échelle est difficile. La technologie microfluidique offre une solution en automatisant et en adaptant les protocoles aux normes GMP, bien qu'assurer des propriétés nano-systèmes cohérentes reste un défi. Mon travail de doctorat aborde ces défis par la synthèse et l'optimisation de nouveaux matériaux hybrides PLGA-chitosane, l'amélioration de la stabilité des enzymes dans les NP de PLGA, le ciblage de la BHE et du glioblastome, la libération contrôlée des médicaments avec des échafaudages en gel et la mise à l'échelle en utilisant des microfluidiques. Ces avancées améliorent notre compréhension des nanotechnologies et aident à surmonter les obstacles à la production de traitements commercialisables pour les maladies difficiles à traiter.

Nanotechnologies, such as nanoparticles (NPs) and nanomedicines (NMeds), show great promise for treating and diagnosing central nervous system diseases due to features like tunable size, high drug loading capacity, and specific targeting. However, optimizing these technologies from design to production is crucial for clinical application. The core material of NPs, typically polymers and lipids, must be biocompatible, biodegradable, and compatible with the loaded drug. NMeds protect sensitive therapeutic molecules, such as peptides and nucleic acids, from degradation, enhancing their efficacy. Delivering NMeds across the blood-brain barrier (BBB) is challenging, but engineering them with specific targeting ligands can facilitate BBB crossing and targeted delivery. Despite the promise, scaling up from lab protocols to larger production processes is difficult. Microfluidic technology offers asolution by automating and adapting protocols to GMP standards, though ensuring consistent nano system properties remains challenging. My PhD work addresses these challenges through the synthesis and optimization of novel PLGA-chitosan materials, improving enzymestability in PLGA NPs, targeting the BBB and glioblastoma, controlling drug release with gel scaffolds, and scaling up using microfluidics. These advancements improve our understanding of nanotechnology and help overcome barriers to producing marketable treatments for difficult diseases.