Mécanismes moléculaires de la neurotoxicité induite par le fongicide, Fludioxonil, in vivo et in vitro et la prévention par le Kaempferol, une substance naturelle

Molecular mechanisms of neurotoxicity induced by the fungicide Fludioxonil in vivo and in vitro and prevention by substances natural

• Auteur / Autrice : Imen Graiet
• Direction : Joël Eyer, Salwa Abid
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire, Biologie du développement
• Date : Soutenance le 31/05/2023
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université du Centre (Monastir, Tunisie). Faculté de Pharmacie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines translationnelles (Angers) - Laboratoire de recherche sur les Substances Biologiquement Compatibles (Monastir)
• Jury : Président / Présidente : Dalila Saidane-Mosbahi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maxime Pontié
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Babajko, Leila Chekir-Ghedira

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie

Fongicides

Apoptose

Cytosquelette

Stress oxydatif

Neurotoxicologie

Mots clés libres

Fludioxonil

Neurotoxicité

Stress oxydant

Prévention

Fludioxonil

Neurotoxicity

Oxidative stress

Cytoskeleton

Apoptosis

Prevention

Résumé

Le Fludioxonil (FLU) est un fongicide qui pourrait représenter une menace pour la santé des consommateurs. L’objectif de ce travail est d’approfondir les données acquises concernant les effets toxiques du FLU afin de parvenir à une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires des différents dérèglements cellulaires menant à sa toxicité.Nous avons d'abord entamé une étude in vivo, sur des rats Wistar mâles où nous avons testé l’effet du FLU sur le cerveau. Nous avons montré qu’il a provoqué une altération de la fonction cérébrale avec une diminution de l‘activité de l‘acétylcholinestérase, une perturbation du bilan lipidique, des modifications histologiques et des dommages à l’ADN. Nous avons également démontré l‘implication du stress oxydatif dans les lésions observées. Dans un autre volet, une évaluation de la toxicité du FLU in vitro sur des cellules neuronales a montré qu’il induit des effets cytotoxiques par le biais d‘un stress oxydatif entrainant une altération du réseau du cytosquelette, un dysfonctionnement mitochondrial et une mort cellulaire par apoptose. Les cellules souches neurales ont également subi des effets néfastes similaires. Enfin, nous avons établi une stratégie préventive pour lutter contre les dégâts cellulaires causés par le FLU. Le Flavonoïde Kaempferol a montré un potentiel de protection contre les dommages cellulaires causés par le FLU. En résumé nos études ont pu fournir de nouvelles données quant aux mécanismes moléculaires des effets toxiques du FLU et ont pu proposer une nouvelle stratégie préventive contre ses effets toxiques avérés.

Fludioxonil (FLU) is a fungicide that could pose a threat to consumer health. The aim of this work is to extend the data acquired on the toxic effects of FLU to better understand the molecular mechanisms of the various cellular disturbances leading to its toxicity. We began with an in vivo study on male Wistar rats where we tested the effect of FLU on the brain. We have shown that it altered brain function, with reduced acetyl cholinesterase activity, disturbed lipid balance, histological changes and DNA damage. We also demonstrated the involvement of oxidative stress in the lesions observed. In another aspect, an assessment of FLU toxicity in vitro on neuronal cells showed that it induces cytotoxic effects via oxidative stress leading to altered cytoskeletal network, mitochondrial dysfunction and cell death by apoptosis. Neural stem cells also suffered similar adverse effects.Finally, we established a preventive strategy to combat FLU-induced cell damage. The Flavonoid Kaempferol showed potential protection against FLU-induced cellular damage. In summary, our studies have provided new insights into the molecular mechanisms of FLU's toxic effects and proposed a new preventive strategy against its proven toxic effects.