Analyse du rôle des corps cétoniques dans la polarisation fonctionnelle des macrophages humains : impact sur le processus de réparation tissulaire

Role of ketone bodies on the polarization of macrophages : impact on the wound-healing process

• Auteur / Autrice : Marine Monnier
• Direction : Pascale Jeannin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/11/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers) - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Chazaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dorothée Duluc, Alain Morel, Marina-Laurie Trouillas
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Agnès Coste

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Acétoacétates

Modèles animaux

Cicatrisation

Régimes cétogènes

Macrophages

Mots clés libres

Polarisation

Diète cétogène

Réparation tissulaire

Macrophages

Polarization

Acetoacetate

Ketogenic diet

Wound healing

Résumé

Les macrophages sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques. Ils présentent donc une grande diversité de fonction, associée à une multitude de phénotypes. L’acquisition du phénotype est dictée par la nature et la quantité de signaux présents, localement, dans le tissu dans lequel ils résident. De plus, le phénotype des macrophages s’adapte aux modifications de son environnement. Au cours de ces dernières années, de nombreuses études ont souligné le rôle des métabolites dans la polarisation des macrophages. Dans cette étude, nous avons évalué l’impact du corps cétonique acétoacétate (AcAc) sur la polarisation fonctionnelle des macrophages humains. Les résultats montrent que l’AcAc induit in vitro des macrophages réparateurs avec l’expression séquentielle de gènes impliqués dans le processus de réparation tissulaire. Ce processus est médié par des modifications épigénétiques impliquant la méthylation de l’histone H3K2. Enfin, nous avons observé qu'un régime cétogène accélère la fermeture des plaies dans un modèle murin de cicatrisation de plaie cutanée et que cette réponse est associée à la présence, dans la peau, de macrophages présentant un phénotype réparateur. En conclusion, cette étude identifie l’AcAc comme un métabolite favorisant la génération de macrophages réparateurs et montre qu’un régime cétogène accélère la cicatrisation in vivo.

Macrophages are involved in many physiological processes. They therefore exhibit a large diversity of functions associated with a multitude of phenotypes. The acquisition of the phenotype is dictated by the nature and the quantity of signals present, locally, in the tissue in which they reside. Recent studies have underlined the pivotal role played by metabolites in the polarization of macrophages. In this study, we evaluated the impact of the ketone body acetoacetate (AcAc) on the polarization of human macrophages. Results show that AcAc induces macrophages with a wound-healing phenotype, characterized the time-dependent expression of a set of genes involved in tissue repair. This process is mediated by epigenetic modifications involving histone H3K27 methylation. Finally, we observed that a ketogenic diet accelerates wound closure in a murine model of cutaneous wound healing, and that this process is associated with the presence, in the skin, of macrophages with a tissue repair phenotype.In conclusion, this study identifies AcAc as a unique metabolite capable of promoting the generation of macrophages with a wound healing phenotype and shows that a ketogenic diet accelerates the wound-healing process in vivo.