Développement d’une Radiothérapie Locorégionale à l’Astate-211 Ciblant Syndecan-1 dans un Modèle Murin Syngénique de Glioblastome

Development of a Locoregional Astatine-211 Radiotherapy Targeting Syndecan-1 in a Syngeneic Mouse Model of Glioblastoma

• Auteur / Autrice : Loris Roncali
• Direction : Emmanuel Garcion, Michel Chérel, François Hindré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuro-oncologie nucléaire
• Date : Soutenance le 20/11/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers - Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers / CRCNA - Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Castel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anna Golebiewska, Anne-Sophie Brun-Salabert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Golebiewska, John Prior

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Thérapie moléculaire ciblée

Souris de laboratoire

Anticorps monoclonaux

Astate

Chimiothérapie

Glioblastome

Mots clés libres

Thérapie a Ciblée

Astate-211

Syndecan-1

Anticorps Monoclonal

Glioblastoma

Targeted-A-Therapy

Astatine-211

Syndecan-1

Monoclonal Antibody

Résumé

Le glioblastome (GB) est la tumeur la plus agressive du système nerveux central. Résistant aux approches thérapeutiques, conventionnelles ou novatrices, il constitue encore aujourd’hui un défi clinique urgent. Des avancées récentes dans la thérapie radionucléidique ciblée (targeted radionuclide therapy, TRT) ont mis en évidence des voies potentielles d'intervention pour le GB. Plus précisément, la thérapie α ciblée (targeted-α therapy, TAT) est une TRT qui utilise des particules α de courte portée et de haute énergie. La TAT a montré des résultats prometteurs dans différents scénarios précliniques et cliniques de cancer. Cependant, les résultats spécifiques au GB restent insatisfaisants. Cette thèse commence par évaluer le potentiel thérapeutique de la TAT pour le GB, visant à mettre en évidence à la fois les avancées et les défis à venir. Sur cette base, notre étude introduit une approche thérapeutique locorégionale utilisant un anticorps monoclonal ciblant le syndécan-1 (SDC1), lié au radionucléide émetteur α astate 211 (211At-9E7.4). Cette TAT démontre une efficacité accrue pour éradiquer les tumeurs orthotopiques dans un modèle murin syngénique de GB. Le ciblage stratégique de SDC1 assure une rétention optimale de l'agent thérapeutique dans le cerveau, permettant une administration à faible dose avec des effets secondaires minimes. De plus, la TAT réduit la formation de tumeurs secondaires et permet d’établir une résistance au développement de nouvelles tumeurs grâce à l'activation des lymphocytes T mémoire centraux et effecteurs. Ainsi, cette avancée significative offre le potentiel d'améliorer le traitement et la qualité de vie des patients atteints de GB.

Glioblastoma (GB) is the most aggressive tumor of the central nervous system. Having consistently resisted both conventional and novel therapeutic approaches, it remains a pressing clinical challenge. Some recent breakthroughs in targeted radionuclide therapy (TRT) have highlighted potential pathways for GB intervention. Specifically, targeted-α-therapy (TAT) is a TRT that employs short-range, high energy α particles. TAT has demonstrated promising outcomes in both preclinical and clinical cancer scenarios. However, the results specific to GB remain less than satisfactory. This thesis begins by assessing the therapeutic potential of TAT for GB, aiming to highlight both breakthroughs and future challenges. Building on this foundation, our study introduces a locoregional therapeutic approach using a monoclonal antibody that targets syndecan-1 (SDC1), linked to the α-emitter radionuclide astatine-211 (211At-9E7.4). This TAT demonstrates enhanced efficacy in eradicating orthotopic tumors in a syngeneic mouse model of GB. The strategic targeting of SDC1 ensures optimal brain retention of the therapeutic agent, allowing low-dose administration with minimal side effects. Furthermore, TAT reduces the formation of secondary tumors and elicits resistance to new tumor development through the activation of central and effector memory T cells. Thus, this significant advancement holds the potential to improve treatment outcomes and quality of life of GB patients