Caractérisation du microenvironnement immunitaire des carcinomes papillaires du rein

Comprehensive analyses of immune tumor microenvironment in papillary renal cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Manon De Vries-Brilland
• Direction : Mario Campone, Laurence Albiges-Sauvin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 27/09/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : : Institut de Cancérologie de l’Ouest (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Alain Ravaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marine Gross-Goupil, Bertrand Michel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Allory, Claude Linassier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Micro-environnement tumoral

Métastases

Marqueurs biologiques

Immunothérapie anticancéreuse

Cancer

Rein

Tumeurs papillaires

Mots clés libres

Microenvironnement immunitaire des tumeurs

Carcinomes papillaires du rein

Protéine 1 de la mort cellulaire programmée

Immune tumor microenvironment

Immunotherapy

Papillary renal cell carcinoma

MCP-Counter

Biomarkers

Metastatic papillary renal-Cell cancer

PD-1/PD-L1 inhibitors

Résumé

Article 1 : Inhibiteurs de points de contrôle dans le carcinome rénal papillaire métastatique : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et une entité distincte, bien qu'hétérogène, associée à de mauvais pronostics. Le paysage thérapeutique du pRCC métastatique (mpRCC) reposait jusqu'à présent sur des thérapies ciblées, imitant les développements antérieurs dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Cependant, les antiangiogéniques ainsi que les inhibiteurs de mTOR ne conservent qu'une activité limitée dans le mpRCC. Alors que le développement d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) est actuellement en cours chez les patients atteints de mpRCC, notre objectif était de discuter des données d'activité précoces et du potentiel de futures stratégies thérapeutiques en monothérapie ou en association. L'expression de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1 et de cellules immunitaires infiltrantes dans le pRCC pourrait fournir des informations sur leur immunogénicité potentielle, bien que celle-ci soit actuellement mal décrite. Sur la base de données rétrospectives et prospectives, l'efficacité de l'ICI en monothérapie reste limitée. Les associations avec des inhibiteurs de la tyrosine-kinase, notamment avec des inhibiteurs anti-MET, présentent des taux de réponse prometteurs et pourraient entrer dans la norme de soins chez les patients non traités. Un travail collaboratif est nécessaire pour affiner le paysage moléculaire et immunitaire du pRCC et poursuivre les efforts visant à mettre en place des essais cliniques prédictifs basés sur des biomarqueurs dans ces tumeurs rares.Article 2 : Analyses complètes du microenvironnement tumoral immunitaire dans le carcinome papillaire à cellules rénales. Contexte : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et associé à de mauvais résultats dans le contexte métastatique. Dans cette étude, nous avions pour objectif d'évaluer de manière exhaustive le microenvironnement tumoral immunitaire (TME), largement inconnu, des patients atteints de pRCC métastatique et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Méthodes : nous avons effectué une analyse quantitative de l'expression génique du TME en utilisant la méthodologie du compteur MCP, sur 2 cohortes indépendantes de pRCC localisés (n=271 et n=98). Nous avons ensuite caractérisé le TME, en utilisant l'immunohistochimie (n = 38) et le séquençage d'ARN (RNA-seq) (n = 30) sur des pRCC métastatiques de la cohorte prospective de l'essai AXIPAP. Résultats : le clustering non supervisé a identifié 2 « sous-types de TME » dans chacune des cohortes : le « immuno-enrichi » et le « immuno-faible ». Au sein de la cohorte de l'essai AXIPAP, le cluster « immuno-enrichi » était significativement associé à un plus mauvais pronostic. selon la médiane de survie globale à 8 mois (IC95%, 6-29) versus 37 mois (IC95%, 20-NA, p=0,001). Les 2 signatures immunitaires, Teff et JAVELIN Renal 101 Immuno signature, prédictives de La réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPC) dans le ccRCC était significativement plus élevée dans le groupe « enrichi sur le plan immunitaire » (p < 0,05 ajusté). Enfin, 5 gènes différentiellement surexprimés ont été identifiés, correspondant principalement aux populations de lymphocytes B. Conclusion : pour la première fois, en utilisant RNA-seq et IHC, nous avons mis en évidence un sous-type immunitaire TME spécifique du pRCC métastatique, significativement plus infiltré par la population T et Bimmune. Ce groupe « immunoenrichi » semble avoir un pronostic plus défavorable et pourrait avoir une valeur prédictive potentielle de réponse à l’immunothérapie, justifiant la confirmation de ces résultats dans une cohorte de pRCC métastatiques traités par CPI et en association avec des thérapies ciblées.

Article 1: Checkpoint inhibitors in metastatic papillary renal cell carcinoma : papillary Renal Cell Carcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC) and a distinct entity, although heterogenous, associated with poor outcomes. The treatment landscape of metastatic pRCC (mpRCC) relied so far on targeted therapies, mimicking previous developments in metastatic clear-cell renal cell carcinoma. However, antiangiogenics as well as mTOR inhibitors retain only limited activity in mpRCC. As development of immune checkpoint inhibitors (ICI) is now underway in patients with mpRCC, we aimed at discussing early activity data and potential for future therapeutic strategies in monotherapy or combination. Expression of immune checkpoints such as PD-L1 and infiltrative immune cells in pRCC could provide insights into their potential immunogenicity, although this is currently poorly described. Based on retrospective and prospective data, efficacy of ICI as single agent remains limited. Combinations with tyrosine-kinase inhibitors, notably with anti-MET inhibitors, harbor promising response rates and may enter the standard of care in untreated patients. Collaborative work is needed to refine the molecular and immune landscape of pRCC, and pursue efforts to set up predictive biomarker-driven clinical trials in these rare tumors. Article 2 : Comprehensive analyses of immune tumor microenvironment in papillary renal cell carcinoma. Background : papillary Renal CellCarcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC), and associated with poor outcomes in the metastatic setting. In this study, we aimed to comprehensively evaluate the immune tumor microenvironment (TME) ,largely unknown, of patients with metastatic pRCC and identify potential therapeutic targets. Methods : we performed quantitative gene expression analysis of TME using MCP-counter methodology, on 2 independent cohorts of localized pRCC (n=271 and n=98). We then characterized the TME, using immunohistochemistry (n=38) and RNA-sequencing (RNA-seq) (n=30) on metastatic pRCC from the prospective AXIPAP trial cohort. Results: unsupervised clustering identified 2 "TME subtypes", in each of the cohorts : the “immune-enriched” and the “immune-low”.Within AXIPAP trial cohort, the “immune-enriched” cluster was significantly associated with a worse prognosis according to the median overall survival to 8 months (95%CI, 6-29) versus 37 months (95%CI, 20-NA,p=0.001).The 2 immune signatures, Teff and JAVELIN Renal 101 Immuno signature, predictive of response to immune checkpoint inhibitors (CPI) in ccRCC, were significantly higher in the “immune-enriched” group (adjusted p<0.05). Finally, 5 differentially overexpressed genes were identified, corresponding mainly to B lymphocyte populations. Conclusion : for the first time, using RNA-seqand IHC, we have highlighted a specific immune TME subtype of metastatic pRCC, significantly more infiltrated with T and Bimmune population. This “immune-enriched” group appears to have a worse prognosis and could have a potential predictive value for response to immunotherapy, justifying the confirmation of these results in a cohort of metastatic pRCC treated with CPI and incombination with targeted therapies.