Méta modélisation pharmacométrique : méthodologie et applications en psychiatrie.

Pharmacometric meta modelling : methods and applications in psychiatry.

• Auteur / Autrice : Aurélie Lereclus
• Direction : Olivier Blin, Romain Guilhaumou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences des systèmes (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : : Hôpital de la Timone (Marseille). Service de Pharmacologie clinique et pharmacovigilance
• Jury : Président / Présidente : Christophe Lançon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Blin, Romain Guilhaumou, Peggy Gandia, Zoubir Djerada, Frédéric Dayan, Sylvain Bénito
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Peggy Gandia, Zoubir Djerada

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique de population

Psychiatrie -- Méthodologie

Mots clés libres

Pharmacocinétique de population

Psychiatrie

Méta modélisation

Suivi thérapeutique

Optimisation des traitements

Clozapine lithium

Population pharmacokinetics

Psychiatry

Meta modelling

Threrapeutic drug monitoring

Treatment optimization

Clozapine lithium

Résumé

Ces dernières années, l’optimisation des traitements assistée par la modélisation pharmacocinétique de population (PKpop) a fait ses preuves. Elle s’avère notamment très utile en complément du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) pour les molécules aux marges thérapeutiques étroites et avec une forte variabilité pharmacocinétique (PK). L’aire thérapeutique de la psychiatrie est une aire dans laquelle de nombreux traitements présentent ces caractéristiques. Deux d’entre eux, la clozapine et le lithium, sont des molécules indispensables dans leurs pathologies respectives, la schizophrénie et le trouble bipolaire, pour lesquelles une personnalisation des traitements est nécessaire en complément du STP. Dans ce travail de thèse, dans la perspective de pouvoir utiliser la modélisation PKpop pour assister l’individualisation des traitements par clozapine et lithium, nous avons étudié les méthodologies existantes pour attester des performances prédictives des modèles, et nous les avons appliquées aux modèles disponibles pour ces deux molécules afin d’identifier la pertinence de leur utilisation en clinique. Puis, face aux performances prédictives insuffisantes des modèles et à l’absence de prise en compte de certains facteurs de variabilité, nous avons étudié les méthodologies d’amélioration de modèles. L’une d’elles, la méta modélisation, a été choisie dans cette thèse et nous avons construits deux méta modèles, un de clozapine et un de lithium, comprenant les facteurs majeurs de variabilité PK de ces molécules, et aux performances acceptables sur notre population pour être utilisés en complément du STP pour l’optimisation des traitements. Nous nous sommes ensuite servis de ces méta-modèles pour proposer des schémas posologiques personnalisés sur les populations et sous-populations d’intérêt pour les deux molécules qui pourront être utilisés en clinique.

Over the last few years, Model Informed Precision Dosing (MIPD) has proven efficient in treatment optimization. It is indeed very useful when associated to therapeutic drug monitoring (TDM) for molecules with narrow therapeutic ranges and a lot of pharmacokinetics (PK) variability. Psychiatry is a therapeutic area where a lot of drugs present those characteristics. Among them, clozapine and lithium are essential drugs in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder respectively and require treatment personalization in addition to TDM. In this thesis, in the perspective to be able to use MIPD to assist treatment optimization for lithium and clozapine, we studied the available methods to evaluate the predictive performances of the models and applied them to the available population pharmacokinetics (popPK) models in literature to assess the possibility to use them in clinical practice. Then, facing the insufficient predictive performances of the models and the absence of representation of major factors of variability, we studied the available methods to improve the models. One of them, meta modelling, has been chosen in this work and we built two meta models, one for clozapine and one for lithium, with the major factors of PK variability as covariates, and with good predictive performances on our population that could be used, in addition to TDM, for treatment optimization. We then used our meta models to propose personalized dosing regimen on populations and sub populations of interest for both molecules that can be used in the clinical setiings.