Rôle des macrophages méningés dans le contrôle de la neuroinfection virale

Role of meningeal macrophages upon viral neuroinfection

• Auteur / Autrice : Julie Rebejac
• Direction : Réjane Rua
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Réjane Rua, Rebecca Gentek, Nicolas Blanchard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rebecca Gentek, Nicolas Blanchard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méninges

Neuroimmunologie

Macrophages

Système nerveux central

Mots clés libres

Infection

Macrophages

Neuroimmunologie

Neuroimmunology

Macrophages

Infection

Résumé

La surface du système nerveux central (SNC) est protégée par les méninges, qui contiennent un réseau dense de macrophages méningés (MM). Cependant, le rôle des MM dans la protection du cerveau contre les infections reste inconnu. En utilisant l'histocytométrie, la cytométrie en flux et le séquençage d'ARN à l'échelle de la cellule unique, nous avons analysé 2 populations de MM : les MHC-II- MM qui sont abondants au cours de la période néonatale et MHC-II+ MM qui sont apparaissent au fil du temps. Ces macrophages répondent de manière différente à un stimulus inflammatoire périphérique in vivo tels que le LPS, le SRAS-CoV2 et le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). En nous concentrant sur le LCMV, nous avons constaté qu'une infection périphérique et asymptomatique entraînait une activation des MM. Nous avons ensuite utilisé une nouvelle stratégie génétique et découvert que chez les souris dépourvues de macrophages mais conservant la microglie, ou chez les souris avec des macrophages déficients en Stat1 ou Ifnar, le virus pouvait se propager de manière conséquente dans le SNC. De même, en utilisant des stratégies innovantes de déplétion pharmacologique transcrânienne pour mieux cibler localement les MM, nous avons confirmé qu'en leur absence, plusieurs zones des méninges devenaient fortement infectées, entraînant une maladie cérébrale mortelle. De plus, les modèles expérimentaux avec de faibles niveaux de MHC-II+ MM étaient corrélés avec une charge virale cérébrale plus forte. Ainsi, les populations de MM représentent une ligne majeure de protection contre la neuroinfection virale.

The surface of the central nervous system (CNS) is protected by the meninges, which contain a dense network of meningeal macrophages (MM). However, the role of MM in protecting the brain from infection remains unknown. Using histocytometry, flow cytometry and single-cell RNA sequencing, we analyzed 2 MM populations: MHC-II- MM which were abundant neonatally and MHC-II+ MM which appeared over time. Those barrier macrophages differentially responded to in vivo peripheral challenges such as LPS, SARS-CoV2 and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). Focusing on LCMV, we found that even a peripheral and asymptomatic infection led to a transient infection and activation of the meninges. We then used a novel genetic depletion strategy and found that in mice lacking macrophages but conserving brain microglia , or in mice with Stat1- or Ifnar-deficient macrophages, the virus could massively spread into the CNS. Similarly, using innovative transcranial pharmacological depletion strategies to better target MM locally, we confirmed that in their absence, several areas of the meninges became highly infected, leading to fatal brain disease. Moreover, experimental models with low levels of MHC-II+ MM were correlated with stronger brain viral load. Thus, MM populations represent a major line of protection against neuroinfection.