Identification d'un réseau neuronal responsable de l'amplification ocytocinergique de l'arythmie sinusale respiratoire : implication dans les comportements de relaxation

Identification of a neural network for oxytocinergic amplification of respiratory sinus arrhythmia : implication in calming behaviors

• Auteur / Autrice : Julie Buron
• Direction : Françoise Muscatelli, Clément Menuet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/09/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Roux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Muscatelli, Clément Menuet, Olivier Baud, Gilles Fortin, Muriel Thoby-Brisson, Laurence Bodineau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Baud, Gilles Fortin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ocytocine

Respiration

Arythmie

Arythmie sinusale respiratoire

Mots clés libres

Couplage cardiorespiratoire

Arythmie sinusale respiratoire

Variabilité du rythme cardiaque

Respiration

Complexe de pré-Bötzinger

Ocytocine

Cardiorespiratory coupling

Respiratory sinus arrhythmia

Heart rate variability

Breathing

Pre-Bötzinger Complex

Oxytocin

Résumé

L'arythmie sinusale respiratoire (ASR) désigne les oscillations du rythme cardiaque en phase avec la respiration : la fréquence cardiaque augmente pendant l'inspiration et diminue pendant l'expiration. L'amplitude de l'ASR est un indice de santé utilisé en clinique car une amplitude élevée est bénéfique physiologiquement et psychologiquement. La relaxation et les états socio-émotionnels positifs peuvent amplifier l'ASR mais les mécanismes sont méconnus. Ce projet de thèse identifie le réseau neuronal par lequel l'ocytocine, neurohormone connue pour influencer de manière positive la santé des individus, amplifie l'ASR pendant la relaxation. Nous avons enregistré les activités respiratoires et cardiaques, et leurs commandes neuronales, chez des souris in vivo, sur des préparations réduites et sur des tranches de tronc cérébral. Nous avons combiné ces modèles avec l'optogénétique, la chémogénétique, l'électrophysiologie et le traçage viral. Ce travail nous a permis de montrer que les neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus projettent vers les noyaux cardiorespiratoires du tronc cérébral et sécrètent de l'ocytocine dans la région du complexe de pré-Bötzinger, le générateur du rythme inspiratoire. L'ocytocine augmente l'excitabilité du complexe de pré-Bötzinger, au sein duquel une sous-population de neurones inhibiteurs exprime le récepteur à l'ocytocine. L'ocytocine induit une amplification de la connexion inhibitrice glycinergique inspiratoire entre les neurones du complexe de pré-Bötzinger et les neurones cardiaques du noyau ambigu. Cela conduit à une amplification de la modulation respiratoire de l'activité parasympathique cardiaque, générant une amplification de l'ASR. Grâce à des expérimentations comportementales, nous avons montré que les neurones ocytocinergiques participent à l'amplification de l'ASR lors de la récupération chez des souris adultes ayant subi un stress. Ce travail montre ainsi qu'une action centrale de l'ocytocine peut induire une régulation physiologique bénéfique de l'activité cardiaque pendant un comportement de relaxation, ce qui pourrait conduire à des stratégies thérapeutiques pour les troubles anxieux et la gestion du stress. Il identifie également une signature génétique des neurones générant l'ASR, en tant que neurones du complexe de pré-Bötzinger exprimant le récepteur de l'ocytocine, permettant une modulation spécifique de l'amplitude de l'ASR pour de futures études.

Respiratory sinus arrhythmia (RSA) refers to oscillations in heart rate in phase with respiration: the heart rate increases during inspiration and decreases during expiration. RSA amplitude is used in the clinic as a marker of health because a high RSA amplitude is physiologically and psychologically beneficial. Relaxation and positive socio-emotional states can amplify RSA but the mechanisms are not well understood. This thesis project identifies the neural network by which oxytocin, a neurohormone known to positively influence individuals' health, amplifies RSA during calming behavior. We recorded respiratory and cardiac activities, and their neuronal commands, in mice in vivo, on reduced preparations and on brainstem slices. We combined these models with optogenetics, chemogenetics, electrophysiology and viral tracing. This work allowed us to demonstrate that oxytocinergic neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus project to cardiorespiratory nuclei in the brainstem and release oxytocin in the pre-Bötzinger complex, the generator of the inspiratory rhythm. Oxytocin increases the excitability of the pre-Bötzinger complex, within which a subpopulation of inhibitory neurons express the oxytocin receptor. Oxytocin induces an amplification of the glycinergic inhibitory inspiratory connectivity between pre-Bötzinger complex neurons and nucleus ambiguus cardiac neurons. This leads to an amplification of the respiratory modulation of cardiac parasympathetic activity, generating RSA amplification. Through behavioral experiments, we showed that oxytocinergic neurons participate in the RSA amplification during stress recovery in adult mice. This work shows how a central action of OT induces physiologically beneficial regulation of cardiac activity during calming behavior, which could lead to therapeutic strategies for anxiety disorders and coping with stress. It also identifies a genetic signature of neurons generating RSA, as pre-Bötzinger complex neurons expressing the OT-receptor, enabling specific modulation of RSA amplitude for future studies.