Conception, synthèse et évaluation de vecteurs peptidiques qui facilitent la délivrance de siARN thérapeutiques dans les organes

Design, synthesis and evaluation of peptide vectors for the delivery of therapeutic siRNA in organs

• Auteur / Autrice : Baptiste Broc
• Direction : Michel Khrestchatisky, Pascaline Lécorché
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 06/03/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de neurophysiopathologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Vect-Horus
• Jury : Président / Présidente : Ling Peng
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Defrancq, Prisca Boisguerin
• DOI : 10.70675/1793aa8ez5adaz4733z938az1b1a422c22a6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Petit ARN interférent

Récepteurs aux lipoprotéines LDL

Peptides vecteurs

ARN messager

Nanovectorisation

Mots clés libres

SiARN

Peptide

Vectorization

SiRNA

Peptide

Vectorization

Résumé

Dans cette thèse nous validons l’utilisation d’un peptide cyclique affin pour le LDLR, comme ligand capable d’induire la délivrance fonctionnelle d’oligonucléotide à la fois dans un modèle cellulaire de neuroblastome et après administration systémique in vivo dans des souris, avec une réduction de 50% de l’ARNm cible. Etant donné que le LDLR offre, au-delà du foie, un certain degré de sélectivité tissulaire et est surexprimé dans de nombreux cancers, le travail présenté ici ouvre de nouvelles opportunités pour la délivrance de siARNs thérapeutiques dans des tissus extrahepatiques ou dans des tumeurs, qui autrement ne seraient pas accessibles avec des oligonucléotides nus.

Here, we validate the previously described synthetic LDLR-binding peptides, including the VH4127 peptide, as viable ligands able to trigger efficient LDLR-mediated functional delivery of therapeutic oligonucleotides both in a cellular model of neuroblastoma and in vivo after systemic administration in mice, with a 50% reduction in target mRNA levels. Since the LDLR presents some degree of tissue selectivity, beyond the liver, and is overexpressed in many cancers, the present work opens new opportunities and warrants further evaluation for delivery to either extrahepatic sites or in tumors that otherwise do not support functional uptake of naked oligonucleotides.