Réactions thermiques et réarrangements sigmatropiques impliquant des azotures vinyliques : Synthèse d'hétérocycles et de carbocycles

Thermal reactions and sigmatropic rearrangements involving vinylic azides : Synthesis of heterocycles and carbocycles

• Auteur / Autrice : Thomas Abegg
• Direction : Christophe Meyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 25/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie moléculaire, macromoléculaire, matériaux (Paris ; 2005-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Prestat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Meyer, Laurence Miesch, Xavier Moreau, Phannarath Phansavath, Janine Cossy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurence Miesch, Xavier Moreau

Mots clés

Mots clés libres

Azotures

Réarrangements

Hétérocycles

Carbocycles

Azides

Rearrangements

Heterocycles

Carbocycles

Résumé

Les azotures vinyliques qui peuvent être impliqués dans des réactions radicalaires, ioniques ou catalysées par des métaux de transition, permettant d’engendrer une grande diversité de produits, suscitent un intérêt croissant en synthèse organique. Dans ce contexte, les travaux réalisés portent sur la mise au point de réactions thermiques et de réarrangements sigmatropiques impliquant des azotures vinyliques fonctionnalisés dans le but d’accéder à des hétérocycles et des carbocycles d’intérêt potentiel en chimie médicinale. La thermolyse d’azotures vinyliques cyclopropaniques, préparés par condensation de Knoevenagel entre des aldéhydes cyclopropaniques et des alpha-azido acétophénones, a été étudiée comme voie d’accès à des pyridines substituées. Le champ d’application de cette transformation qui fait intervenir des nitrènes vinyliques comme intermédiaires réactifs a été déterminé et son intérêt a été illustré par la synthèse de pyridines incorporées dans des structures tricycliques. Lorsque des aldéhydes cyclopropaniques incorporant un groupe alcényle en cis sur le cycle à trois chainons sont utilisés comme substrats dans la condensation de Knoevenagel, les azido-divinylcyclopropanes initialement formés évoluent par une séquence réactionnelle originale impliquant des réarrangements sigmatropiques [3,3] de Cope et de Winstein en cascade. Des azido-cycloheptadiènes, incorporant jusqu’à trois centres stéréogènes sur le cycle à sept chaînons, ont ainsi été synthétisés par cette méthode. En outre, les azido-cycloheptadiènes peuvent subir différentes transformations ultérieures permettant d’accéder à des cycloheptanes diversement substitués qui constituent des motifs cycliques intéressants, encore peu exploités en chimie médicinale. D’autres réarrangements sigmatropiques [3,3] ont été mis au point pour accéder à des azotures vinyliques, de structure inédite, substitués en alpha par une chaîne carbonée aliphatique fonctionnalisée et incorporant deux centres stéréogènes contigus.

Vinylic azides which can be involved in radical or ionic reactions, as well as in transition metal-catalyzed processes allowing access to a wide diversity of compounds, are attracting a growing interest in organic synthesis. In this context, our research work has been devoted to the development of thermal reactions and sigmatropic rearrangements involving functionalized vinyl azides with the goal of synthesizing heterocycles and carbocycles of potential interest in medicinal chemistry. The thermolysis of cyclopropyl vinyl azides, generated by Knoevenagel condensation between cyclopropane-carboxaldehydes and alpha-azido acetophenones, was investigated as a route toward substituted pyridines. The substrate scope of this latter transformation, which involves vinyl nitrenes as reactive intermediates, has been studied and its interest was highlighted with the synthesis of pyridines embedded into tricyclic architectures. When cyclopropane-carboxaldehydes incorporating a cis-alkenyl group on the three-membered rings are involved as substrates in the Knoevenagel condensation, the intially formed azido-divinylcyclopropanes evolve by an original reaction sequence involving cascade Cope and Winstein [3,3]-sigmatropic rearrangements. This method allows access to azido-cycloheptadienes incorporating up to three stereoncenters on the seven-membered ring. Additionally, the azido-cycloheptadienes can undergo post-functionalization reactions enabling access to diversely substituted cycloheptanes, which constitute a yet underutilized ring system in medicinal chemistry. Other [3,3]-sigmatropic rearrangements have also been developed to access structurally unprecedented vinylic azides, substituted by a highly functionalized aliphatic chain at the alpha position of the azido group and incorporating two contiguous stereocenters.