Etude des biomarqueurs de réponse aux traitements systémiques et identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers de vessie et de l’uretère

Study of biomarkers of response to systemic treatments and identification of new therapeutic targets in bladder and ureter cancers

• Auteur / Autrice : Luc Cabel
• Direction : François Radvanyi, Isabelle Bernard-Pierrot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie Cellulaire et Cancer
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Nadine Houédé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Radvanyi, Isabelle Bernard-Pierrot, Muriel Leromancer, Rémy Nicolle, Elisabetta Marangoni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Houédé, Muriel Leromancer

Mots clés

Mots clés libres

Cancer de vessie

Biomarqueurs

Rarg

Birinapant

Cxcl13

Structures lymphoides teritiaires

Bladder cancer

Biomarkers

Rarg

Birinapant

Cxcl13

Tertiary lymphoid structure

Résumé

Le cancer de vessie est responsable de 212 536 décès en 2020 dans le monde. Il est constitué de tumeurs n’infiltrant pas le muscle (TVNIM, à risque de récidives locales), et infiltrant le muscle (TVIM, à risque de disséminations métastatiques et de décès). 95% sont des cancers urothéliaux alors que 5% sont des cancers épidermoïdes. Au niveau moléculaire, ces tumeurs sont caractérisées principalement par des tumeurs luminales (incluant des Luminales-papillaires) ou basales (Ba/Sq). Le traitement en 2022 est principalement basé, pour les stades avancés, sur la chimiothérapie (incluant les anticorps drogues conjugués), l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (IPI, anticorps anti-PD-1/L1) et les inhibiteurs de FGFR en cas d’altérations génomiques FGFR2/3. Ces traitements ont néanmoins une efficacité modérée.Les objectifs de cette thèse étaient dans les TVIM de rechercher des biomarqueurs de sensibilité ou de résistance aux traitements ainsi que de rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques.Concernant la recherche de biomarqueurs de réponse ou de résistance dans les TVIM nous avons pu montrer que :- les structures lymphoïdes tertiaires, mesurées par l’expression du gène CXCL13, sont un biomarqueur prédictif majeur de réponse aux anticorps anti-PD-L1, et sont enrichies dans le type Ba/Sq, (étude réalisée via l’analyse de cohortes publiques comme IMVIGOR210) ;- les cellules plasmatiques semblent également un biomarqueur de réponse aux IPI dans les TVIM métastatiques (conclusion basée sur des résultats préliminaires des données de séquençage de noyaux uniques de la cohorte MATCH-R avant et pendant le traitement par IPI) ;- une combinaison thérapeutique par anti-FGFR (erdafitinib) + anti-EGFR (erlotinib) est efficace dans des PDXs (patient-derived xenografts) mutés pour FGFR3, cette efficacité étant probablement due à une surexpression d’ERBB2-3 et d’EGFR sous inhibiteur de FGFR ;- les tumeurs sarcomatoïdes présentaient une expression/activité plus faible d’EGFR et un switch vers FGFR1, responsable d’une moindre réponse à un inhibiteur d’EGFR par rapport aux autres TVIM Ba/Sq ;Nous avons pu identifier de nouvelles pistes thérapeutiques dans les lignées cellulaires de cancers urothéliaux :- RARy, partenaire de RXRα, cible identifiée dans la base publique de criblage par CRISPR-Cas9 de lignées cellulaires (DepMap). RARy est activé dans les TVIM en particulier dans les sous-types Ba/Sq et Luminales-papillaires, et son inhibition semble intéressante en particulier dans le sous type Ba/Sq.- Le birinapant (XIAP/cIAP1/2 inhibiteur, Smac-mimétique) qui est efficace dans certaines lignées de cancer de vessie selon les données de DepMap. L’efficacité du birinapant a été confirmée in vitro et in vivo au laboratoire dans les lignées UMUC14 et SCaBER, avec comme biomarqueur de sensibilité potentiel l’amplification de BIRC2 ou la surexpression de RIPK1.- FGFR1 qui est une nouvelle piste thérapeutique dans les cancers de vessie de type sarcomatoïde.

Bladder cancer is responsible for 212,536 deaths worldwide in 2020. It includes tumors that do not infiltrate the muscle (NMIBC, at risk of local recurrence), and tumors that infiltrate the muscle (MIBC, at risk of metastatic dissemination and death). 95% are urothelial cancers while 5% are squamous cell cancers. At the molecular level, these tumors are characterized mainly by luminal (including luminal-papillary) or basal (Ba/Sq) tumors. Treatment in 2022 is mainly based for advanced stages on chemotherapy (including antibody-drug conjugates), immune checkpoint inhibitor (ICI, anti-PD-1/L1 antibodies) and FGFR inhibitors in case of FGFR2/3 genomic alterations. However, these treatments have a moderate efficacy.The objectives of this thesis were to search for biomarkers of sensitivity or resistance to these treatments and to look for new therapeutic approaches.Concerning the search for biomarkers of response or resistance in MIBC, we were able to show that :- tertiary lymphoid structures, measured by the expression of the CXCL13 gene, are a major predictive biomarker of response to anti-PD-L1 antibodies, and are enriched in the Ba/Sq type, (analysis of public cohorts such as IMVIGOR210);- plasma cells also appear to be a biomarker of response to ICI in metastatic MIBC (conclusion based on preliminary results of single nuclei sequencing data from the MATCH-R cohort before and during ICI treatment);- combination therapy with anti-FGFR (erdafitinib) + anti-EGFR (erlotinib) is effective in FGFR3-mutated PDXs (patient-derived xenografts), probably due to overexpression of ERBB2-3 and EGFR under FGFR inhibitor;- sarcomatoid tumors showed lower EGFR expression/activity and a switch to FGFR1, responsible for a lower response to an EGFR inhibitor compared to other Ba/Sq MIBC.We were able to identify new therapeutic approaches in urothelial cancer cell lines:- RARy, a partner of RXRα, a target identified in the public CRISPR-Cas9 screening cell line database (DepMap). RARy is activated in MIBC particularly in the Ba/Sq and Luminal-papillary subtypes, and its inhibition appears to be of interest particularly in the Ba/Sq subtype.- Birinapant (XIAP/cIAP1/2 inhibitor, Smac-mimetic) which is effective in some urinary cancer lines according to DepMap data. The efficacy of birinapant has been confirmed in vitro and in vivo in UMUC14 and SCaBER cell lines, with BIRC2 amplification or RIPK1 overexpression as potential biomarkers of sensitivity.- FGFR1 which is a new therapeutic lead in sarcomatoid bladder cancer.