Quantifier la Dynamique des Cellules Hématopoïétiques

Quantifying Haematopoietic Cell Dynamics

• Auteur / Autrice : Lucie Hustin
• Direction : Leïla Perié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physique des Cellules et Cancer (Paris ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Ana Cumano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Leïla Perié, Philippe Bousso, José Borghans, Matthieu Piel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Bousso, José Borghans
• DOI : 10.70675/48546646z0fa0z4e9bzb5a0zb1067f26721d

Mots clés

Mots clés libres

Dynamique cellulaire

Cinétique de population

Hematopoïèse

Cell dynamics

Population kinetics

Haematopoiesis

Résumé

L'hématopoïèse génère quotidiennement des milliards de cellules du sang. Au fil des ans, les chercheurs se sont concentrés sur l'étude de ce système et de sa structure dynamique en caractérisant la fonction des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH), leur niche ainsi que leurs différentes lignées de différenciation. Alors que la dynamique du renouvèlement des cellules matures et de leurs CSPH a déjà été largement étudiée, notre compréhension de la cinétique globale de la production de cellules matures du sang à partir des CSPH reste approximative. Les mesures quantitatives font particulièrement défaut.Cette paucité d’études quantitatives de l'ensemble du système hématopoïétique peut s'expliquer par le manque d'outils expérimentaux, tels que les études de « traçage de lignée » et de « rétention de marqueurs », ainsi que par la difficulté d'établir des collaborations interdisciplinaires entre laboratoires, tels que les laboratoires d'hématologie, d'immunologie et de théorie dans ce contexte. Par conséquent, la plupart des études scientifiques se sont souvent concentrées sur le ''haut'' ou le ''bas'' de l'arbre hématopoïétiques, ou sur des modèles n’incluant pas ou peu de données expérimentales. Globalement, compte tenu de la complexité du système, des connaissances théoriques requises et de la rareté des protocoles expérimentaux adéquats, entreprendre de telles études quantitatives reste encore un défi.L'objectif de ce doctorat est donc de se concentrer sur les questions quantitatives concernant la cinétique de l'arbre hématopoïétique en combinant expériences et théorie. Tout d'abord, nous ferons une revue quantitative du système hématopoïétique et utiliserons ces résultats de travaux déjà publiés pour dériver des nombres sur le cinétique hématopoïétique. Ce travail servira à 1) faciliter notre compréhension de ce système dynamique et 2) fournir une base de données pour de futurs modèles mathématiques. Ensuite, nous utiliserons les outils actuellement disponibles, tels que les traceurs de génération cellulaire, pour étudier le lien entre la division cellulaire et les états de différenciation précoces des HSPC. Enfin, nous développerons un nouvel outil expérimental pour quantifier la division cellulaire, l'une des principales variables manquantes pour compléter notre compréhension quantitative de la dynamique de l'hématopoïèse, et l'utiliser pour étudier le nombre de divisions moyen réalisé par une population cellulaire au fil du temps et des processus de différentiations. En conclusion, en fournissant plusieurs quantifications de la cinétique des cellules hématopoïétiques, cette thèse vise à ouvrir la voie vers une compréhension plus globale et dynamique du paysage de différentiation cellulaire dans l'hématopoïèse.

Haematopoiesis generates billions of mature blood cells daily. Over the years researchers focussed on studying this dynamic system and its underlying structure by characterising haematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) function, its niche as well as its various differentiation lineages. While dynamics of mature cell production and HSPC turnover is extensively studied, less is known about the overall kinetic of cell production from HSPC to mature cells in health and diseases, in particular quantitative information are lacking.This sparsity in quantitative studies of the complete haematopoietic system can be explained by a lack of experimental tools as well as the challenge of establishing collaborations between labs with different expertise, such as haematology, immunology and theoretical labs in this context. Most studies often focussed either on the “top” or the “bottom” of the tree, or on models independent of experimental data. Overall, with the complexity of the system, the required theoretical knowledge and the paucity of experimental setups, undertaking such quantitative studies still remains challenging.The aim of this PhD is therefore to focus on quantitative questions about the haematopoietic tree kinetics combining both experimental and theoretical work. First of all, we will quantitatively review the hematopoietic system and derive quantities linked to haematopoiesis dynamics using published data. This work will 1) ease our understanding of this dynamic system and 2) provide a database of numbers to be used in future mathematical models. Second of all, we will use the current tools available such as cell tracer dyes, to describe the early differentiation fates of HSPCs and its link to cell division. Finally, we aim to develop a new experimental tool to quantify cell division, one of the major variables that is lacking to complete our quantitative understanding of haematopoiesis dynamics, and use it to study the average division of a cell population over time and fate decisions. In providing several quantifications of hematopoietic cell kinetics, this thesis aims to pave the way toward a more global and dynamical understanding of the cell fate landscape in hematopoiesis.