Fluctuations dans les lignées et populations de cellules : un point de vue thermodynamique

Fluctuations in cell lineages and population trees : a thermodynamic perspective

• Auteur / Autrice : Arthur Genthon
• Direction : David Lacoste, Jérémie Unterberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 14/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Physique en Ile de France
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Gulliver (Paris) - Gulliver (UMR 7083)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Erik Aurell
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Lacoste, Jérémie Unterberger, Philipp Thomas, Marie Doumic, Claude Loverdo, Reinaldo Garcia Garcia, Edo Kussell
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Erik Aurell, Philipp Thomas

Mots clés

Mots clés libres

Populations de cellules

Lignées de cellules

Sélection naturelle

Distribution de taille des cellules

Thermodynamique stochastique

Théorèmes de fluctuation

Cell populations

Cell lineages

Natural selection

Cell size distribution

Stochastic thermodynamics

Fluctuation theorems

Résumé

Les expériences sur les cellules en croissance peuvent être menées soit en croissance libre, soit dans des géométries qui confinent la colonie et limitent sa croissance. Comment échantillonner les arbres généalogiques de ces populations pour chaque configuration ? Y a-t-il des biais statistiques entre eux ? Comment quantifier la sélection naturelle pour ces populations ? Ce sont les principales questions que nous abordons dans cette thèse.Dans une première partie, nous étudions le biais statistique entre le niveau lignée unique et le niveau population, qui présente des similitudes avec les théorèmes de fluctuation en thermodynamique stochastique.Pour cela, nous développons un formalisme basé sur les histoires des lignées d'une même population, et nous obtenons des contraintes universelles qui sont exploitées dans deux directions.Premièrement, ce biais nous renseigne sur la force de la sélection, qui quantifie les corrélations entre les valeurs d'un trait cellulaire et le succès reproductif de la lignée. Cette sélection résulte de la variabilité des lignées dans la population, que nous analysons en utilisant la théorie de la réponse linéaire. Nous généralisons le formalisme pour autoriser les situations où les lignées se terminent avant la fin de l'expérience, en raison de la mort cellulaire et de la dilution. Nous montrons comment les lignées mortes doivent être prises en compte dans les différents échantillonnages, et comment la mort affecte la variabilité phénotypique et donc la force de la sélection.Deuxièmement, nous montrons comment les données de lignées uniques peuvent être utilisées pour inférer des propriétés au niveau de la population, comme le taux de croissance de la population, ou paramètre de Malthus. En nous concentrant sur les populations de cellules régulées en taille, nous obtenons les distributions de taille à l'équilibre pour les expériences de lignées uniques, qui peuvent aussi être utilisées pour inférer les paramètres du cycle cellulaire tels que le taux d'élongation des cellules et l'asymétrie de la division. En outre, nous montrons comment différentes sources de stochasticité peuvent modifier le biais lignée-population pour les statistiques de taille.Dans une deuxième partie indépendante, nous proposons une description thermodynamique de la croissance et de la division cellulaire à l'aide de modèles macroscopiques simples de contrôle de la taille.Cette question est importante pour comprendre comment les colonies de cellules sont contraintes par la thermodynamique.En décomposant la division cellulaire en deux sous-processus : le branchement (création d'une nouvelle cellule identique), et la réinitialisation, ou textit{resetting} (modification des propriétés des deux cellules), nous dérivons les deux lois de la thermodynamique pour une colonie de cellules, et nous identifions la contribution de chaque processus au changement d'énergie moyenne et d'entropie de Shannon. Cela nous permet de comprendre comment les distributions d'âge et de taille sont affectées par la division cellulaire du point de vue de la théorie de l'information.

Experiments on growing cells can be carried out either in bulk or in confined geometries that constrain the growth of the colony. How should the population trees be sampled in each setup? Are there statistical biases between them? How to quantify natural selection in these trees? These are the main questions we address in this thesis.In a first part, we study the statistical bias between the single-lineage and population levels, which has similarities with fluctuation theorems in stochastic thermodynamics.To do so, we develop a theoretical framework based on lineage histories within population trees, and obtain universal constraints that are exploited in two directions.First, this bias informs on the strength of selection, that quantifies the correlations between the value of a cell trait and the reproductive success of the lineage. This selection results from the variability of lineages in the population, which we analyze using linear response theory. We also extend our framework to allow situations where lineages end before the end of the experiment, due to cell death or dilution. We show how dead lineages should be taken into account in the statistics, and how death impacts the phenotypic variability and therefore the strength of selection.Second, we show how single-lineage data can be used to infer population-level quantities like the population growth rate, also called Malthus parameter. Focusing on size-regulated populations, we derive steady-state cell size distributions for single-lineage experiments, that can also be used to infer cell cycle parameters such as the single cell elongation rate and the asymmetry of division. In addition, we explore how the lineage-population bias for size statistics is affected by different sources of stochasticity.In a second independent part, we propose a thermodynamic description of cell growth and division using simple coarse-grained models of cell size control.This question is important to understand how cell colonies are constrained by thermodynamics.Using a decomposition of cell division in two sub-processes: branching (creation of an identical new cell), and resetting (restart of the properties of the two cells), we derive the first and second laws of thermodynamics for a colony of cells, and identify the contribution of each process to the change in average energy and Shannon entropy. This allows us to understand how the distributions of age and size are affected by cell division from an information-theoretic point of view.