Thèse soutenue

Positionnement du lysosome dans la progression du cancer de la vessie

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Auteur / Autrice : Pallavi Mathur
Direction : Kristine Schauer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
Date : Soutenance le 15/09/2022
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire - Biologie Cellulaire et Cancer
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Jury : Président / Présidente : Ana-Maria Lennon-Duménil
Examinateurs / Examinatrices : Kristine Schauer, Mojgan Djavaheri-Mergny, Guillaume Van Niel, Harald Stenmark
Rapporteurs / Rapporteuses : Mojgan Djavaheri-Mergny, Guillaume Van Niel

Mots clés

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Résumé

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Les lysosomes sont un centre de régulation intracellulaire pour le métabolisme et la signalisation. De nombreuses fonctions des lysosomes sont impliquées dans le cancer et ils restent donc une cible intéressante pour les thérapies anticancéreuses. Nous avons précédemment étudié le paysage intracellulaire de cet organite dans une collection de lignées cellulaires de cancer de la vessie et de cellules urothéliales humaines normales et nous avons constaté que les lysosomes sont plus dispersés vers la périphérie des cellules dans les cellules agressives de cancer de la vessie. Nous constatons ici une régulation différentielle de la kinase mTORC1 (cible mammalienne du complexe 1 de rapamycine), qui émet des signaux à partir des lysosomes, entre des lignées cellulaires de cancer de la vessie non agressives et agressives, et nous constatons une translocation nucléaire constitutive du facteur de transcription EB (TFEB) dans les cellules de cancer de la vessie agressives. Le silençage de TFEB dans les cellules cancéreuses agressives inverse le phénotype de dispersion des lysosomes, ce qui suggère un rôle de TFEB dans la régulation de la dispersion lysosomale dans ces cellules. De manière cohérente, nous constatons que l'induction de la translocation nucléaire de TFEB après l'inhibition de mTORC1 induit un mouvement périphérique des lysosomes dans les cellules non agressives. Les phosphoinositols étant des régulateurs importants de la fonction et du mouvement des lysosomes, en particulier le phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P) qui est impliqué dans le positionnement des lysosomes, nous avons testé si TFEB régule les niveaux de PI3P dans les cellules cancéreuses agressives de la vessie et donc la dispersion des lysosomes. Nous constatons que la GFP-FYVE qui se lie à PI3P est fortement diminuée après un traitement avec un siTFEB dans les cellules agressives.L'ensemble de nos résultats indique que le positionnement des lysosomes est sous le contrôle de TFEB et que l'hyperactivation de TFEB conduit au phénotype cellulaire caractéristique de dispersion des lysosomes dans les cellules cancéreuses de la vessie agressives. De plus, nos résultats montrent que l'activation de TFEB entraîne une augmentation globale de PI3P au niveau des lysosomes et un fort recrutement des protéines contenant le domaine FYVE. Ainsi, nos résultats révèlent un nouveau rôle de TFEB dans la régulation des niveaux de PI3P. Cela clarifie conceptuellement le double rôle de TFEB en tant que régulateur de la maturation endosomale et de l'autophagie, deux processus cellulaires fondamentaux mais distincts qui dépendent et sont régulés par les niveaux de PI3P. Nous proposons que les changements de positionnement des lysosomes soient un biomarqueur crucial des altérations de la voie PI3P dans le modèle de cancer de la vessie.