Etude des interactions entre le système nerveux et l'intestin dans la maladie de Parkinson dans le modèle drosophile

Study of the interactions between the nervous system and the gut in Parkinson’s disease using Drosophila

• Auteur / Autrice : Xiaojing Yue
• Direction : Serge Birman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/03/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Plasticité du cerveau (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Lemaitre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Birman, Thomas Riemensperger, Pascal Derkinderen, Ariane Ramaekers, Sheela Vyas
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thomas Riemensperger, Pascal Derkinderen

Mots clés

Mots clés libres

Neurodégénérescences

Maladie de Parkinson

Modèle drosophile

Axe intestin-Cerveau

Microbiote intestinal

Peptides antimicrobiens

Neurodegeneration

Parkinson's disease

Drosophila model

Gut-Brain axis

Gut microbiota

Antimicrobial peptides

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif du mouvement le plus fréquent, caractérisé par une perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte du mésencéphale. Cependant, les patients atteints de la MP présentent également une inflammation de l’intestin et une altération du microbiote intestinal. Par conséquent, l'intestin et le cerveau pourraient interagir de manière bidirectionnelle pour favoriser le développement de la MP. Pour étudier les liens potentiels entre les tissus nerveux et intestinaux dans la pathogenèse de la MP, nous avons exprimé chez la drosophile une isoforme mutante de l'α-synucléine humaine (α-synA30P), qui peut être à l'origine de casfamiliaux et sporadiques de la MP, soit dans tous les neurones, soit dans l'épithélium intestinal, ou bien encore à la fois dans les neurones et dans l'intestin. Nous avons constaté que l'accumulation simultanée d'α-synucléine dans l'intestin et le système nerveux peut induire des perturbations importantes de l'homéostasie redox intestinale, une diminution de la locomotion spontanée, et des altérations de la composition du microbiote intestinal et de l'expression des facteurs immunitaires. Nos résultats suggèrent que ces deux tissus interagissent et s'influencent mutuellement à tous les stades de la maladie : l’accumulation d'α-synA30P dans l’intestin induit une inflammation du cerveau et réduit la durée de vie, et réciproquement, l’expression de l'α-synA30P dans les neurones peut provoquer une inflammation de l’intestin dans le modèle drosophile. Des effets similaires pourraient se produire chez l’humain et contribuer de manière significative à la physiopathologie de la MP.

Parkinson´s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder, characterized by progressive dopaminergic neuron loss in the midbrain substantia nigra pars compacta. However, PD patients also exhibit intestinal inflammation with altered gut microbiota. Therefore, the gut and the brain mayinteract bidirectionally to promote the development of PD. To investigate the potential links between the nervous and intestinal tissues in PD pathogenesis, we expressed in Drosophila a mutant isoform of human α-synuclein (α-synA30P), which can cause both familial and sporadic PD cases, either in all neurons, or ingut epithelium, or both in the neurons and in the intestine. We found that the simultaneous accumulation of mutant α-synuclein in the gut and the nervous system induced significant disturbances in intestinal redox homeostasis, a decrease in spontaneous locomotion, and alterations in gut microbial composition andimmune factor expression. Our results suggest that these two organs interact and influence each other at all stages of the disease: α-synA30P accumulation in the gut increases brain inflammation and shortens lifespan, while reciprocally, α-synA30P expression in neurons can trigger gut inflammation in the fly model.Similar effects could occur in humans and contribute significantly to the pathophysiology of PD.