Thèse soutenue

Rôle de la microglie dans le maintien de l’intégrité du cerveau antérieur au cours de la morphogenèse embryonnaire

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Auteur / Autrice : Akindé Lawrence
Direction : Sonia Garel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences, Biologie du développement
Date : Soutenance le 28/09/2022
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
Établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
Jury : Président / Présidente : Ana-Maria Lennon-Duménil
Examinateurs / Examinatrices : Sonia Garel, Ana-Maria Lennon-Duménil, Etienne Audinat, Dorothy Schafer, Anne Roumier
Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Audinat, Dorothy Schafer

Mots clés

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Résumé

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Le développement du cerveau antérieur repose sur des étapes séquentielles, notamment la morphogenèse, la croissance axonale et la myélinisation, qui peuvent être altérées dans les troubles neuropsychiatriques. Les microglies, macrophages résidents du cerveau et régulateurs de l'homéostasie cérébrale en conditions physiologiques et pathologiques, émergent en tant qu’acteurs clés du développement du cerveau antérieur. La microglie peut adopter différents états cellulaires et transcriptionnels, une caractéristique remarquable initialement associée au vieillissement et aux maladies, mais que l'on retrouve également au cours développement cérébral normal. En effet, une signature microgliale connue sous le nom de axon tract associated microglia (ATM), a été trouvée dans la microglie postnatale précoce qui régule la myélinisation du corps calleux. Cependant, les rôles de la microglie et les états microgliaux spécifiques potentiels pendant l'embryogenèse restent largement à explorer. Nous avons identifié des microglies amiboïdes de type ATM dans le cerveau antérieur embryonnaire, qui s'accumulent transitoirement et de manière stéréotypée dans des zones sensibles telles que les frontières corticostriatoamygdalienne (CSA) et corticoseptale (CSB), deux sites soumis à des tensions morphogénétiques. En utilisant un modèle de déplétion transitoire de la microglie et des modèles d'invalidation génétiques, nous avons étudié les rôles de la microglie dans le développement du cerveau antérieur, en nous concentrant sur ces deux frontières corticales. Nous avons d’abord constaté que l'absence de microglies embryonnaires entraîne des lésions cavitaires au niveau de la CSA et de la CSB. Nous avons également montré que la CSA est un site de fragilité développementale et que le profil embryonnaire ATM-like est associé aux dommages mécaniques et à la réparation du tissu cérébral. Au niveau moléculaire, nous avons découvert que le facteur ATM central Spp1/Osteopontine est partiellement requis pour la cohésion tissulaire au niveau de la CSA et de la CSB, ainsi que pour les propriétés de réparation des microglies. Dans l'ensemble, ce travail révèle un nouveau rôle de la microglie embryonnaire dans le maintien de l'intégrité du cerveau pendant la morphogenèse, mettant en relation un état microgliale spécifique avec la cohésion tissulaire et apporte des clés de compréhension des fonctions physiologiques et pathologiques des microglies.