Développement de techniques CEST à ultra-haut champ pour l'étude du métabolisme cérébral

Development of ultra-high field CEST technics for studying brain metabolism

• Auteur / Autrice : Solène Bardin
• Direction : Luisa Ciobanu, Fawzi Boumezbeur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie et physique médicale
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio : physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Building large instruments for neuroimaging: from population imaging to ultra-high magnetic fields (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l’ingénierie et des systèmes (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Lebon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guilhem Pages, Jean-Philippe Ranjeva, Cornelius Faber
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guilhem Pages, Jean-Philippe Ranjeva

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroimagerie fonctionnelle

Imagerie moléculaire

Métabolisme énergétique

Imagerie par résonance magnétique à très haut champ

Mots clés libres

CEST

Métabolisme cérébral

IRM

IRM fonctionnelle

Ultra-Haut champ

CEST

Cerebral metabolism

MRI

Functional MRI

Ultra-High field

Résumé

L'imagerie RMN de transfert de saturation par échange chimique (IRM CEST) est un outil puissant pour l'imagerie métabolique. L'IRM CEST permet de détecter indirectement des métabolites avec une sensibilité et des résolutions temporelle et spatiale accrues par rapport à la spectroscopie RMN (SRM), via la réduction du signal de l'eau après l'application d'un module de présaturation à la fréquence du métabolite. Grâce à l'avènement des champs magnétiques intenses pour l'IRM, l'IRM CEST suscite un intérêt croissant. Des avancées significatives ont été rapportées aussi bien dans les stratégies d'acquisition que les chaînes de traitement permettant la détection de nombreux métabolites dont le glucose, le glutamate, le myo-inositol, le lactate ou la créatine, et des applications prometteuses dans différentes disciplines (oncologie, sciences musculo-squelettiques, physiologie ou neurosciences) ont été proposées. Cependant, il reste difficile d'étudier les effets CEST plus faibles provenant de métabolites moins concentrés, en échange lent ou de détecter des changements CEST rapides. Cette thèse de doctorat visait à développer des techniques CEST à ultra-haut champ pour étudier le métabolisme cérébral in vivo. D'abord, l'avantage des ultra-hauts champs magnétiques pour l'imagerie CEST a été démontré in vitro par l'étude de trois neurométabolites majeurs : glucose, lactate et glutamate à différents champs magnétiques (9.4, 11.7 et 17.2 T). L'influence des changements de température et de pH sur la réponse CEST a également été étudiée. Puis, le développement et l'implémentation d'une nouvelle approche d'IRM CEST ultra-rapide sont présentés : la séquence '' CEST-linescan ''. Cette méthode est adaptée à la détection des effets CEST ténus générés par des métabolites moins concentrés ou en échange lent. Grâce à sa rapidité, ce protocole d'acquisition offre une meilleure stabilité du signal tout en maintenant un rapport contraste/bruit similaire aux séquences CEST standards. Pour le traitement des données, un outil d'analyse (PEAKIT) spécifiquement dédié à la caractérisation de contributions CEST a été développé au sein de notre équipe. PEAKIT estime la hauteur, la surface et la significativité statistique du pic CEST en se basant sur l'estimation de la ligne de base locale autour de la contribution CEST d'intérêt et est donc peu affecté par la forme globale des données CEST. Ces deux outils dédiés ont permis, pour la première fois, la détection in vivo (dans le muscle squelettique et dans le cerveau du rat) de la carnosine, un dipeptide endogène doté d'importantes fonctions antioxydantes et connu pour être impliqué notamment dans la réponse cellulaire à des niveaux élevés d'inflammation. Deux autres dérivés de la carnosine (anserine et homocarnosine) ont également été étudiés. Enfin, nous avons adapté le CEST-linescan ultrarapide afin d'étudier les changements métaboliques dynamiques dans le cerveau du rat. Une étude préliminaire a consisté à détecter les changements du contraste CEST induits par une variation contrôlée du pH. Nous avons ensuite étudié les changements métaboliques induits par l'activation neuronale déclenchée par une stimulation électrique de la patte avant chez le rat. Nous avons adapté la séquence et mis en œuvre diverses stratégies d'acquisition afin de minimiser les effets BOLD et maintenir la sensibilité et la spécificité (biochimique) du contraste CEST fonctionnel. Même si les résultats obtenus ne nous ont pas permis de détecter des changements significatifs dans les contributions CEST spécifiques pendant la tâche fonctionnelle, nous concluons que les protocoles d'imagerie développés demeurent prometteurs. En employant des paradigmes de stimulation optimisés pour des réponses d'activation plus stables et en augmentant le nombre d'animaux pour une plus grande puissance statistique, nous espérons être en mesure d'identifier les changements métaboliques transitoires induits par l'activité neuronale.

Chemical exchange saturation transfer Magnetic Resonance Imaging (CEST MRI) is a powerful tool for metabolic imaging. Detection of specific neurometabolites can be performed using CEST MRI with enhanced sensitivity, and temporal and spatial resolution compared to NMR Spectroscopy (MRS), by measuring the reduction in bulk water signal after application of a dedicated presaturation module. With the increased availability of high and ultra-high magnetic fields, CEST MRI techniques gained a lot of attention. Significant advancements have been reported in both the acquisition strategies and processing pipelines which allowed the in vivo detection of numerous brain metabolites including glutamate, glucose, myo-inositol, lactate, creatine and promising applications in different disciplines (e.g. oncology, musculoskeletal sciences, physiology or neurosciences) have been demonstrated. Yet, it remains challenging to investigate weaker CEST effects from molecules with lower concentrations or slower exchange rates or detect rapid CEST changes. This PhD thesis aimed at the development of ultra-high field CEST technics for studying brain metabolism in vivo. In this project, the advantage of ultra-high magnetic fields for CEST imaging was first demonstrated in vitro through an investigation of the CEST detection of three major neurometabolites: glucose, lactate and glutamate at different high magnetic fields (9.4, 11.7 and 17.2 T). The influence of temperature and pH changes on the CEST response was also investigated. In the second part of this thesis, the development and implementation of a new ultrafast CEST MRI approach are presented: the “CEST-linescan” sequence. This method is adapted to the detection of the tenuous CEST effects generated by metabolites with very low concentrations and very low exchange rates. Due to its rapidity, this acquisition protocol is offering a better signal stability while maintaining a contrast-to-noise ratio similar to that of standard CEST sequences. For processing, we used an analysis tool (PEAKIT) developed in our team specifically for characterizing CEST contributions. PEAKIT estimates the CEST peak height, area and statistical significance based on the estimation of the local baseline around the CEST contribution-of-interest and is therefore minimally impacted by the global shape of the CEST data. These two CEST-related tools enabled, for the first time, the in vivo detection (in the skeletal muscle and in the brain of rats) of carnosine, an endogenous dipeptide with important antioxidant functions known to be involved notably in the cellular response to high levels of inflammation. Two other derivatives of carnosine (anserine and homocarnosine) were also studied. In the last part of the project, we focused on adapting the ultrafast CEST-linescan sequence for the investigation of dynamic metabolic changes in the rat brain. A preliminary study consisted in detecting changes in the CEST contrast induced by a controlled pH decrease. We were then focused on monitoring metabolic changes induced by neuronal activation triggered by an electrical forepaw stimulation in rats. We made several sequence modifications and implemented various acquisition strategies in order to minimize the BOLD effects and maintain the sensitivity and (biochemical) specificity of the CEST signal changes. Even though the results obtained did not allow us to detect significant changes in specific CEST contributions during the functional task, we conclude that the imaging protocols developed are promising. By employing stimulation paradigms optimized for stable activation responses and increasing the number of animals for higher statistical power, we expect to be able to pinpoint transient metabolic changes driven by neuronal activity.