Impact sur la fonction rénale du ténofovir disoproxil utilisé en prévention des infections par le VIH ou par le virus de l'hépatite B

Impact on Renal Function of Tenofovir Disoproxil Used to Prevent HIV or Hepatitis B Infections

• Auteur / Autrice : Geoffroy Liegeon
• Direction : Gonzague Jourdain, Nicole Ngo-Giang-Huong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
• Date : Soutenance le 01/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (Montpellier ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Stengel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charles Cazanave, Corinne Isnard-Bagnis, Bruno Hoen, Gilles Wandeler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Cazanave, Corinne Isnard-Bagnis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prophylaxie pré-exposition

Rein

Hépatite B

Prévention

Infections à VIH

Mots clés libres

Vih

Vhb

Prévention

PrEP

Tenofovir disoproxil (TDF)

Rein

Hiv

Hbv

Prevention

PrEP

Tenofovir disoproxil (TDF)

Kidney

Résumé

De nombreuses études montrent que l'utilisation du ténofovir disoproxil (TDF) à titre prophylactique permet de réduire très significativement le nombre de nouvelles contaminations par le VIH et par le virus de l'hépatite B. Cependant, le risque de survenue d'évènements indésirables rénaux sévères peut ralentir la mise en œuvre de ces nouvelles stratégies de prévention. Ce travail de thèse s'est donné pour objectif d'évaluer l'impact rénal du TDF utilisé dans le cadre de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) du VIH et dans la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) du VHB afin d'élaborer des recommandations de suivi et de surveillance de la fonction rénale sous cette prophylaxie.L'étude de cohorte menée sur les 3000 usagers de PrEP suivis à l'hôpital Saint-Louis à Paris démontre que le risque d'insuffisance rénale aigue sous TDF est faible et se concentre spécifiquement dans le groupe des utilisateurs âgés de plus de 50 ans et/ou ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 90 mL/min au moment d'initier la prophylaxie. Ces utilisateurs ont pu continuer à utiliser la PrEP, suite ou non à un arrêt temporaire, avec un faible taux de récidive de l'insuffisance rénale. L'analyse des données issues de l'essai clinique contrôlé randomisé contre placebo Ipergay et de la cohorte d'usagers de PrEP ANRS-Prévenir en Ile de France montrent que la PrEP « à la demande » chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes améliore la tolérance rénale de cette prophylaxie. Ce type de schéma intermittent peut permettre de réduire le risque de toxicité rénale chez les utilisateurs ayant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Les données de ces trois études combinées aux données bibliographiques permettent de suggérer des recommandations simples de suivi de la fonction rénale chez les usagers PrEP. Ces recommandations soulignent la nécessité d'individualiser la surveillance de la fonction rénale. Elles permettent d'envisager des stratégies de démédicalisation visant à augmenter significativement le nombre d'usagers en élargissant leur suivi à des professionnels de santé non médicaux tout en diversifiant les lieux d'obtention de la PrEP. Dans le cadre de la PTME de l'hépatite B, nous avons évalué spécifiquement le risque de tubulopathie maternelle, compte-tenu de l'effet potentiellement très délétère qu'une telle atteinte aurait sur la santé maternelle et infantile. En utilisant des marqueurs précoces d'atteinte tubulaire sur des prélèvements d'urines recueillis dans un essai clinique contrôlé randomisé en double insu contre placebo conduit en Thaïlande (iTAP), nous montrons que l'utilisation du TDF n'est pas associée à une augmentation significative du risque de tubulopathie et que le TDF peut être utilisé sans risque durant le troisième trimestre de grossesse et l'allaitement. Cela confirme que la PTME de l'hépatite B chez les femmes infectées à haut risque de transmission peut être mise en œuvre par des non-spécialistes dans de nombreux contextes.En conclusion, le risque de toxicité rénale lié à l'utilisation du TDF dans la prévention du VIH et de l'hépatite B ne doit pas être considéré comme un obstacle à la mise en œuvre partout dans le monde de ces stratégies de prévention très prometteuses notamment dans les pays à faibles ressources où la surveillance régulière de la fonction rénale n'est pas possible.

Number studies have shown that the prophylactic use of tenofovir disoproxil (TDF) can significantly reduce the number of new HIV and hepatitis B infections. However, the risk of TDF-associated severe renal adverse events may hamper the implementation of these new prevention strategies. This thesis aims to evaluate the impact on renal function of TDF in the setting of HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) and prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) of HBV.The cohort study conducted among 3000 PrEP users followed at the Saint Louis Hospital in Paris demonstrate that the risk of acute renal failure was low and mainly concerned users with an age > 50 years and/or with an estimated glomerular filtration rate < 90mL/min at the time of prophylaxis initiation. All these users were able to continue using PrEP with a low risk of relapse. The analysis conducted in the randomized placebo-controlled Ipergay clinical trial, as well as in the ANRS-Prévenir cohort study in the Ile de France area, highlights that the use of ''on-demand'' HIV PrEP in men who have sex with men improved the renal safety of the prophylaxis by reducing individuals' exposure to TDF. This dosing regimen can reduce the risk of renal toxicity among individuals with risk factors of kidney injury. Data from these studies allowed the development of recommendations for renal function monitoring among PrEP users. These recommendations emphasize the need to individualize renal function monitoring and support the shift towards differentiated PrEP service delivery and models involving non-medical healthcare providers. This approach will be crucial to significantly increasing the number of PrEP users and should facilitate adherence and persistence in treatment.Concerning the PMTCT of HBV, we specifically assessed the risk of TDF-associated tubulopathy, given the harmful effect of tubular dysfunction on maternal and infant health. Using early kidney injury markers on urine samples collected in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial conducted in Thailand (iTAP), we show that TDF is not associated with a significant increase of tubulopathy and that TD can be used safely during the third trimester of pregnancy and breastfeeding. This confirms that the PMTCT of hepatitis B among women at high risk of transmission can be implemented by non-specialists in many settings.Overall, this thesis highlights that the risk of TDF-associated renal toxicity in the setting of HIV and hepatitis B prevention does not stand as a barrier to the implementation of these new preventive strategies in low-income countries that cannot perform regular monitoring of renal function.