Glenzocimab, un fragment d'anticorps pour traiter l'AVC ischémique : du développement pharmaceutique et non-clinique à la phase clinique 1

Glenzocimab, monoclonal antibody fragment to treat ischemic stroke : from pharmaceutical and non-clinical development to clinical phase 1

• Auteur / Autrice : Kristell Lebozec
• Direction : Philippe Billiald
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Porquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marianne Abi Fadel, Richard Le Naour, Isabelle Turbica, Pierre Mangin, Martine Jandrot-Perrus
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marianne Abi Fadel, Richard Le Naour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycoprotéines

Fragments d'immunoglobuline

Accident vasculaire cérébral

Mots clés libres

Glycoprotéine VI

Accident vasculaire cérébrale

Fab

Développement pharmaceutique

Sécurité

Pharmacodynamique

Glycoprotein VI

Stroke

Fab

Pharmaceutical development

Safety

Pharmacodynamics

Résumé

La phase aiguë de l'AVC ischémique est une pathologie pour laquelle le besoin thérapeutique est important. Le rôle des plaquettes est prédominant dans la formation du thrombus, causant l'occlusion des artères à l'origine de l'AVC. Toutefois, les traitements antiplaquettaires actuels ne peuvent être prescrits à la phase aiguë de la maladie en raison du risque hémorragique associé à leur administration.ACT017 (glenzocimab) est un fragment d'anticorps monovalent (Fab) dirigé contre la glycoprotéine VI (GPVI) plaquettaire actuellement considérée comme une nouvelle cible thérapeutique d'intérêt majeur. Glenzocimab a été conçu par humanisation de l'anticorps monoclonal murin 9O12.2 et sélectionné parmi 17 variants sur la base de ses propriétés structurales et fonctionnelles. Glenzocimab est caractérisé par un index d'humanisation (Z-Index), un pourcentage d'identité avec les séquences de lignées germinales humaines élevés et une immunogénicité résiduelles prédite comme faible. Glenzocimab préserve la spécificité de liaison à GPVI de l'anticorps parent, une affinité élevée et des propriétés inhibitrices. Un motif de reconnaissance de la Protéine L créé dans sa séquence autorise l'immuno-capture nécessaire à sa purification. Glenzocimab est soluble sans tendance à l'agrégation et stable dans des conditions de stress thermique. L'étude comparative de plusieurs systèmes d'expression a démontré que des hôtes microbiens (E. coli, P. pastoris) ou eucaryote supérieur (cellules CHO) sont tous adaptés. Pour un développement à grande échelle, la cellule CHO a été préférée, en particulier pour des raisons d'une plus grande homogénéité du produit purifié.Le glenzocimab a ensuite été évalué chez l'animal et dans un essai clinique de phase 1 chez le volontaire sain. Il présente un profil de sécurité favorable, sans risque de saignement ni risque immunogénique. Ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont adaptées et confirment son intérêt comme agent antiplaquettaire. Aujourd'hui, le développement se poursuit. Un essai clinique de phase Ib/IIa est achevé et une essai de phase II/III a démarré. Dans ces études, le glenzocimab est utilisé en association avec le traitement de référence chez les patients victimes d'un AVC.

The acute phase of ischemic stroke is a condition with a high therapeutic need. The role of platelets is predominant in thrombus formation, causing artery occlusion that leads to stroke. However, current antiplatelet therapies cannot be prescribed in the acute phase of the disease because of the associated bleeding risk.ACT017 (glenzocimab) is a monovalent antibody fragment (Fab) directed against platelet glycoprotein VI (GPVI), which is currently considered as a major new therapeutic target. Glenzocimab was designed by humanization of the murine monoclonal antibody 9O12.2. It was selected based on its structural and functional properties among 17 variants. Glenzocimab is characterized by a high humanization index (Z-Index), a high percentage of identity similarity with human germline sequences and a predicted low residual immunogenicity. Glenzocimab retains GPVI binding specificity of the parent antibody, with high affinity and inhibitory properties. A Protein L recognition motif created in its sequence allows the immuno-capture necessary for its purification. Glenzocimab is soluble, without aggregation propensity and stable under heat stress conditions. The comparative study of several expression systems has shown that microbial (E. coli, P. pastoris) or higher eukaryotic (CHO cells) hosts are all suitable. CHO cell was preferred for high scale production, mainly for the greater homogeneity of the purified product. Then, glenzocimab was evaluated in animals and in a phase 1 clinical trial in healthy volunteers. Glenzocimab has a favorable safety profile with no bleeding or immunogenic risks. Its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are appropriate and confirm the interest of glenzocimab as an antiplatelet agent.Today, clinical development is ongoing. A Phase Ib/IIa clinical trial has been completed and a Phase II/III trial was launched. In these studies, glenzocimab is administered in combination with standard of care in stroke patients.