Thèse soutenue

Rôle des flagelles dans la réponse inflammatoire au cours de l'infection par Clostridioides difficile
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Auteur / Autrice : Hiba Chebly
Direction : Imad KansauAssem Elkak
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 14/12/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Université Libanaise
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
référent : Faculté de pharmacie
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Géraldine Schlecht-Louf
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Riteau, Laurent Boyer, Layale Safa, Thomas Henry
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Riteau, Laurent Boyer

Résumé

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Clostrioides difficile (C. difficile) est une cause majeure de diarrhée et de colites nosocomiales. Les infections à C. difficile (ICD) induisent une inflammation intestinale importante avec un taux de mortalité élevé. Les flagelles de C. difficile, pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse en contribuant à la réponse inflammatoire de l'hôte et aux lésions de la muqueuse. En effet, la flagelline FliC de C. difficile interagit avec le récepteur de la réponse immunitaire innée TLR5 pour activer les voies de signalisation pro-inflammatoires de NF-kB et des MAPKs. Les flagelles des agents pathogènes intracellulaires peuvent activer la voie de l'inflammasome de la protéine 4 contenant le domaine CARD de la famille NLR (NLRC4). Notre objectif était d'étudier le rôle potentiel des flagelles de C. difficile sur l'activation de l'inflammasome NLRC4 in vitro. Nous avons montré que FliC de C. difficile, bactérie extracellulaire, est internalisée dans les cellules épithéliales et active l'inflammasome NLRC4. La microscopie confocale a montré l'internalisation de la GFP-FliC recombinante dans la lignée cellulaire intestinale et sa colocalisation avec NLRC4 et la pro-caspase-1. De plus, FliC active l'inflammasome caspase-1/NLRC4 et induit le clivage de la pro-caspase-1 en deux sous-unités, p20 et p10, l'activation de la gasdermine D (GSDMD), une surexpression des gènes pro-inflammatoires liées à l'inflammasome (interleukine (IL)-1β, IL-18 et IL-33), et la synthèse de l'IL-18. En outre, nous avons démontré un rôle d'I-kappa-B kinase alpha (IKK-α) sur l'expression des gènes d'interleukines liés à l'inflammasome dépendant de FliC. Ces résultats mettent en évidence le rôle des flagelles de C. difficile dans l'induction d'une réponse inflammatoire intestinale, via la voie de l'inflammasome NLRC4.