Cartographie de la diffusion tissulaire du ténofovir, de l'emtricitabine et du dolutégravir chez deux modèles animaux, la souris et le macaque cynomolgus

Mapping of the tissue diffusion of tenofovir, emtricitabine and dolutegravir in two animal models, the mouse and the cynomolgus macaque

• Auteur / Autrice : Thibaut Gelé
• Direction : Olivier Lambotte, Aurélie Barrail
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Cécile Goujard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Pourcher, Michel Tod, France Mentré, Florian Lemaitre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Pourcher, Michel Tod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Pharmacocinétique

Antirétroviraux

Mots clés libres

Médicaments antirétroviraux

Pharmacocinétique

Diffusion tissulaire

Modèles animaux

Antiretroviral drugs

Pharmacokinetics

Tissue diffusion

Animal models

Résumé

Depuis la découverte du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à l'origine d'une des plus importantes pandémies de notre ère, la recherche a permis d'améliorer la prise en charge et la prévention de l'infection par le VIH. Cependant, cette pathologie, considérée initialement comme aiguë, est devenue une maladie chronique en raison de l'absence d'éradication du virus dans l'organisme malgré les médicaments antirétroviraux. Cette persistance virale pourrait être en partie la conséquence de concentrations infra-thérapeutiques des médicaments antirétroviraux conduisant à la création de sanctuaires pharmacologiques et de réservoirs viraux. La diffusion des médicaments antirétroviraux dépend de leurs propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques mais aussi des caractéristiques anatomiques et fonctionnelles des tissus, des fluides biologiques voire des cellules cibles du VIH.L'objectif principal de ce travail est d'établir la cartographie de la diffusion dans de nombreux tissus de trois médicaments antirétroviraux : ténofovir, emtricitabine et dolutégravir chez la souris (12 tissus) et le macaque cynomolgus (45 tissus).En s'appuyant sur des techniques analytiques robustes, justes, spécifiques et sensibles, les différentes études ont permis de valider ces modèles animaux et les données obtenues peuvent être considérées avec un fort niveau de preuve.Trois principaux messages se dégagent. Le premier est qu'il existe une différence de capacité de diffusion entre les trois médicaments antirétroviraux étudiés. Le ténofovir est celui avec le meilleur potentiel, suivi par l'emtricitabine puis le dolutégravir. Le deuxième message est qu'il existe une grande différence au niveau de la perméabilité des différents tissus pour un même médicament antirétroviral. Enfin, le troisième message est qu'il y a peu de variabilité quant à la diffusion d'un même médicament antirétroviral dans un même tissu.En conclusion, ces premières cartographies simultanées de la diffusion de trois médicaments antirétroviraux majeurs répondent aux questions de l'hypothèse pharmacologique sur la persistance de la réplication virale. Elles permettront de mieux cibler les tissus d'intérêt et d'étudier d'autres médicaments antirétroviraux avec ces modèles animaux validés. Ces données de diffusion dans les réservoirs virologiques sont ainsi des éléments importants dans l'élaboration des stratégies thérapeutiques en vue d'une éventuelle éradication virale.

Since the discovery of the human immunodeficiency virus (HIV) at the origin of one of the most important pandemics of our era, research has made it possible to improve the management and prevention of HIV infection. However, this pathology, initially considered acute, has become a chronic disease due to the absence of eradiction of the virus despite antiretroviral drugs.This viral persistence could be partly the consequence of sub-therapeutic concentrations of antiretroviral drugs leading to the creation of pharmacological sanctuaries and viral reservoirs. The diffusion of antiretroviral drugs depends on the physicochemical and pharmacokinetic properties but also on the anatomical and functional characteristics of tissue, biological fluids or even HIV target cells.The main objective of this work is to map the distribution in many tissues of three antiretroviral drugs: tenofovir, emtricitabine and dolutegravir in mice (12 tissues) and cynomolgus macaques (45 tissues).Using robust, accurate, specific and sensitive analytical techniques, the different studies have made it possible to validate these animal models and the data obtained can be considered with a high level of proof.There are three main messages. The first is that there is a difference in diffusion capacity between the three antiretroviral drugs studied. Tenofovir is the one with the best potential, followed by emtricitabine and then dolutegravir. The second message is that there is a substantial difference in the permeability of different tissues for the same antiretroviral drug. Finally, the third message is that there is little variability in the diffusion of the same antiretroviral drug in the same tissue.In conclusion, these first simultaneous maps of the diffusion of three major antiretroviral drugs answer the questions of the pharmacological hypothesis on the persistence of viral replication. They will make it possible to better target the tissues of interest and to study other antiretroviral drugs with these animal models validated. These diffusion data in the virological reservoirs are thus important elements in the development of therapeutic strategies with a view to possible viral cure.