Etudes des mécanismes associés à la qualité et la durabilité de la réponse vaccinale

Study of quality and durability of vaccine immune response associated mechanisms

• Auteur / Autrice : Matthieu Van Tilbeurgh
• Direction : Roger Le Grand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/11/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Chollet-Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rodolphe Thiébaut, Véronique Godot, Sabine Riffault, Hélène Dutartre
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Rodolphe Thiébaut, Véronique Godot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité innée

Primates

Vaccinologie

Vaccinologie systémique

Mémoire immunologique

Lymphocytes T CD4+

Mots clés libres

Vaccin

Mémoire immunitaire

Lymphocytes T

Cytométrie de masse

Immunité innée

Primate Non Humain

Vaccinologie des systèmes

Vaccin

Immune memory

T lymphocytes

Mass cytometrie

Innate immunity

Non Human Primate

System vaccinology

Résumé

Les vaccins représentent les produits de santé les plus efficaces dans la lutte contre les maladies infectieuses. Toutefois, certains pathogènes tel que le VIH, le paludisme ou la tuberculose, de même que les pathogènes émergents échappent encore à la vaccination. Le manque de connaissances des mécanismes déterminants une réponse vaccinale efficace sont à l'origine de nombreux échecs de développement de candidats vaccins. Dans cette thèse nous essayons de caractériser les réponses vaccinales précoces innée et adaptative, afin d' d'identifier leur implication dans la qualité et la persistance de la réponse anticorps. Nous avons employé deux modèles vaccinaux: un vaccin VIH administré selon différentes modalités et la fièvre jaune (YF), avec le vaccin commercial Stamaril et un vaccin inactivé. Nous avons caractérisé la réponse innée précoce induite par les vaccins VIH et identifié des signatures cellulaires caractéristiques. Ces signatures ont par la suite été utilisé dans un modèle prédictif de la qualité de la réponse anticorps induite par les vaccins. A l'aide des vaccins YF nous avons pu mettre en évidence la capacité du Stamaril à induire une réponse neutralisante persistante comparé au vaccin inactivé. De plus, une forte mobilisation de lymphocytes T CD8+ et de cellules NK pour le Stamaril ainsi qu'une meilleure capacité des T CD4 du vaccin inactivé à répondre à une stimulation in vitro ont été observé. Cette étude a également pu identifier les lymphocytes T régulateurs et folliculaires comme étant des biomarqueurs potentiel de la persistance de la réponse neutralisante. Ces études mettent en évidence l'intérêt des modèles prédictifs dans l'accélération du développement de vaccins.

Vaccines represent the most effective drugs to fight infectious diseases. However, emergent pathogens, HIV, malaria, and tuberculosis still evade vaccine immunity. Lack of knowledge on immune mechanisms driving the induction of an effective vaccine response are the source of numerous vaccine development failures. In this thesis, we characterized early innate and adaptive immune responses to specific vaccines, and identified their involvement in vaccine antibody response quality and persistence. Two vaccine models were employed: an HIV vaccine administered with different modalities, and the Yellow fever (YF) vaccine model with the commercial vaccine (Stamaril) and an inactivated vaccine. We characterized early innate immune responses and identified cell signatures of HIV vaccines. These signatures were then include in a predictive model of the quality of the antibody response. With YF vaccines, we evidenced a higher ability of Stamaril to induce persistent neutralizing antibody response compare to the inactivated vaccine. Furthermore, a strong mobilization of NK and CD8 T cells was observed as well as greater ability of inactivated vaccine CD4+ T cells to respond to in vitro stimulation. This study also allowed the identification of regulatory T cells and follicular helper T cells as potential biomarkers of neutralizing antibody persistence. These studies demonstrate the usefulness of predictive models to improve vaccine design.