Nouveaux assemblages supramoléculaires à base de conjugués de phospholipide-porphyrin pour une thérapie bimodale photodynamique et photothermique des infections bactériennes

Novel supramolecular assemblies based on phospholipid-porphyrin conjugates for bimodal photodynamic and photothermal therapy of bacterial infections

• Auteur / Autrice : Louis Bronstein
• Direction : Ali Makky, Véronique Rosilio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 24/05/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Céline Fiorini-Debuisschert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Vicendo, Marie-Pierre Krafft, Gang Zheng, Andrey Klymchenko
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patricia Vicendo, Marie-Pierre Krafft

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies infectieuses

Photochimiothérapie

Porphyrines

Lipides

Mots clés libres

Conjugué lipide-porphyrine

Photothérapie thermique

Photothérapie dynamique

Infections bactériennes

Biofilm

Liposome

Lumière

Lipid-porphyrin conjugate

Photothermal therapy

Photodynamic therapy

Biofilm-related infections

Liposome

Light

Résumé

La photothérapie dynamique (PDT) et la photothérapie thermique (PTT) sont deux modalités thérapeutiques particulièrement intéressantes pour le traitement des infections bactériennes accessibles par une source de lumière, grâce à leur haute spécifité et non-invasivité. Ces deux approches reposent sur l'administration d'une molécule photoactive (photosensibilizateur) ou d'un matériau photo-absorbant, dont l'interaction avec la lumière entraîne des réactions photochimiques ou une génération de chaleur, aboutissant ainsi à la destruction des bactéries et/ou du biofilm bactérien. L'association de la PDT et PTT pourrait améliorer l'efficacité de chacune de ces monothérapies contre les. Cependant la plupart des nanosystèmes concues avec une activité bimodale PDT/PTT requiert le plus souvent une élaboration des nanosystèmes multifonctionnelles assez complexes. Dans ce contexte, l'objectif principal de cette thèse est de concevoir un nouveau nanosystème simple associant la PTT et la PDT pour un traitement efficace des des bactéries et leurs biofilms. Ce nanosystème est basé sur des conjugués phospholipide-porphyrines (PL-Por) qui sont des composés biocompatibles et biodégradables. Ces conjugués ont la propriété de s'auto-assembler en structure liposomal avec une organisation dense et compacte des molécules de porphyrines. Cela entaînera un quenching de la fluorescence des porphyrines et génerera un effet photothermique une fois les assemblagessont illuminés. La fluorescence des porphyrines ainsi que l'effet photodynamique de ces conjugués sera par la suite régénérés via la dissociation passive des assemblages en monomères en milieu physiologique. Ce nanosystème pourrait ainsi exercer un effet bimodal combinant l'activité photothermique des nanoassemblages et l'activité photodynamique des PL-Por pour détruire les les bactéries et leurs biofilms. Dans ce travail, nous avons développées 6 nouveaux PL-Por. Les nouveaux conjugués ont été ensuite caractérisés avec de nombreuses techniques physico-chimiques pour évaluer leur propriété d'auto-assemblages. Afin d'obtenir des assemblages plus stables, les conjugués ont été formulés avec d'autres lipides et leurs propriétés photothermiques et photodynamiques ont ainsi été évaluées. Enfin leur photoxicité a été démontrée in vitro sur des cultures planctoniques et biofilms de P. aeruginosa et S. aureus. Ces nouvelles molécules offrent donc de nombreuses opportunités pour le développement de systèmes multimodaux et biodégradables, pour le traitement des biofilms bactériens sans l'utilisation d'antibiotiques.

Photodynamic therapy (PDT) and thermal phototherapy (PTT) are two light-based therapeutic modalities of particular interest for the treatment of bacterial infections which are accessible by a light source, thanks to their high specificity and non-invasiveness. Both approaches are based on the administration of a photoactive molecule (photosensitizer) or a photo-absorbent material, whose interaction with light leads to photochemical reactions or heat generation, resulting in the destruction of bacteria and/or bacterial biofilm. The combination of PDT and PTT could improve the efficacy of each of these monotherapies against. However, most of the nanosystems designed with a bimodal PDT/PTT activity require complex multifunctional nanosystems. In this context, the main objective of this thesis is to design a new and simple nanosystem combining PTT and PDT for an efficient treatment of bacteria and their biofilms. This nanosystem are based on phospholipid-porphyrins (PL-Por) conjugates which are biocompatible and biodegradable compounds. These conjugates have the property to self-assemble into a liposome-like structure exhibiting a dense and compact organization of porphyrin molecules. This will induce a quenching of the porphyrin fluorescence and generate a photothermal effect once the assemblies are illuminated. The fluorescence of porphyrins as well as the photodynamic effect of these conjugates can be regenerated via the passive dissociation of the assemblies into monomers in the physiological medium. This nanosystem could thus exert a bimodal effect combining the photothermal activity of the nanoassemblies and the photodynamic activity of PL-Por to destroy bacteria and their biofilms. In this work, we developed 6 new PL-Por conjugates. The new conjugates were then characterized with several physicochemical techniques to evaluate their self-assembly properties. The conjugates were then formulated into stable assemblies and their photothermal and photodynamic properties were evaluated. Finally, their photoxicity was demonstrated in vitro on planktonic cultures and biofilms of P. aeruginosa and S. aureus. These new molecules offer numerous opportunities for the development of multimodal and biodegradable systems for the treatment of bacterial biofilms without the use of antibiotics.