Développement préclinique d'ACT-1004-1239, un antagoniste puissant et sélectif du récepteur CXCR7/ACKR3 pour le traitement de la sclérose en plaques

Preclinical development of ACT-1004-1239, a potent and selective CXCR7/ACKR3 antagonist in multiple sclerosis treatment

• Auteur / Autrice : Laetitia Pouzol
• Direction : Géraldine Schlecht-Louf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 20/05/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Maillère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Lartaud, Jean-Luc Galzi, Jérôme de Sèze, Angélique Levoye, Françoise Bachelerie, Frédéric Pene
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Lartaud, Jean-Luc Galzi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs CXCR4

Chimiokine CXCL12

Sclérose en plaques

Mots clés libres

ACKR3/CXCR7

Immunomodulation

CXCR3 et CXCR4

CXCL12 et CXCL11

Remyélinisation

Sclérose en plaques

Remyelination

Multiple sclerosis

CXCL12 and CXCL11 chemokine ligands

CXCR3 and CXCR4 chemokine receptors

ACKR3/CXCR7

Immunomodulation

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique qui affecte le système nerveux central (SNC) et qui est caractérisée par une inflammation, une démyélinisation et une dégénérescence axonale. Des avancées considérables ont été réalisées ces dernières années et les traitements actuels permettent de réduire le nombre de poussées et permettent d'améliorer la qualité de vie des patients. Cependant, ces nouveaux traitements n'empêchent pas la progression de la maladie et aucun traitement ne répare les gaines de myéline endommagées. Le développement d'un médicament est un processus complexe nécessitant une approche pluridisciplinaire, incluant la pharmacologie. Avant de pouvoir tester une molécule candidate chez l'être humain, un médicament doit passer par le développement préclinique. Cette première étape débute avec l'identification et la validation d'une cible thérapeutique, puis l'identification et l'optimisation de molécules candidates. Dans ce processus, les données visant à étudier la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD), le mécanisme d'action et l'efficacité de la molécule au sein d'organismes animaux vivants sont essentielles et sont nécessaires à la constitution du dossier réglementaire permettant d'entrer chez l'Homme. Le récepteur atypique des chimiokines ACKR3 (précédemment nommé CXCR7) a été proposé comme étant une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la SEP. Cependant aucun antagoniste au récepteur ACKR3 inhibant le recrutement de béta-arrestine, n'a été testé dans des modèles animaux. Cette thèse de doctorat décrit la découverte et le développement préclinique, d'un point de vue pharmacologique, d'ACT-1004-1239, le premier antagoniste au récepteur ACKR3, puissant, sélectif et insurmontable qui peut être donné par voie orale. ACKR3 est un récepteur atypique qui lie les chimiokines CXCL11 et CXCL12 et qui les dégradent. Après avoir caractérisé les propriétés PK/PD d'ACT-1004-1239, en mesurant l'augmentation de CXCL12 dans le plasma comme PD biomarqueur, le mécanisme d'action de l'antagoniste a été évalué dans un modèle d'inflammation du poumon. Ces expériences ont mis en évidence le rôle d'ACKR3 dans la migration des cellules immunitaires vers le site de l'inflammation, supportant l'hypothèse qu'ACKR3 contribue à la mise en place de gradients de migration en modulant la concentration de ses ligands. Enfin, le principal but de ce travail de thèse est d'évaluer l'efficacité d'ACT-1004-1239 dans des modèles animaux de la SEP, notamment les modèles d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et de démyélinisation induite par l'ingestion de cuprizone chez la souris. Ces résultats ont confirmé l'effet immunomodulateur d'ACT-1004-1239 sur l'infiltration des cellules inflammatoires dans le SNC. De plus, ACT-1004-1239 a permis d'augmenter le nombre d'oligodendrocytes matures produisant de la myéline à la fois in vitro et in vivo. Les résultats exposés dans cette thèse démontrent qu'antagoniser le récepteur ACKR3 avec ACT-1004-1239 réduit à la fois la neuro-inflammation et améliore la myélinisation, ce qui supporte le développement clinique de ce composé pour le traitement des patients ayant une SEP.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system involving inflammation, demyelination, and axonal degeneration. Remarkable advances have been achieved in drug development with the approval of several disease-modifying therapies able to reduce the number of relapses. However, halting the progression of the disease is still an unmet need and there is currently no drug approved to repair the damaged myelin. Developing a new drug is a complex effort involving various fields, including pharmacology. Preclinical drug development of small molecules encompasses the different activities needed to bring a compound from drug discovery to initiation of human clinical trials. Preclinical drug development starts with the identification and validation of a good drug target, followed by the identification and optimization of the best compound candidates. In this complex process, the study of drug-effects in vivo in appropriate animal models is central. Targeting ACKR3 - also known as CXCR7, an atypical chemokine receptor - has been postulated as a potential therapeutic approach in MS by reducing neuroinflammation and promoting remyelination. However, so far, no ACKR3 antagonist inhibiting beta-arrestin signaling has been identified nor investigated in vivo in animal disease models. This doctoral thesis describes the pharmacological preclinical development of ACT-1004-1239, a potent, selective, insurmountable, and orally available first-in-class ACKR3 antagonist. ACKR3 has been described as a scavenger receptor for its chemokine ligands, namely CXCL11 and CXCL12. After the characterization of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) properties of ACT-1004-1239, with the measurement of plasma CXCL12 as PD biomarker, its immunomodulatory properties were evaluated in a proof of mechanism model of acute lung injury in mice. These results demonstrated the pivotal role of ACKR3 on immune cell infiltration to sites of inflammation. The current hypothesis is that ACKR3, by scavenging its ligands, enables the formation of CXCL11 and CXCL12 concentration gradients from the blood to the site of inflammation and hence immune cell migration to inflamed tissue. Furthermore, the efficacy of ACT-1004-1239 was assessed in preclinical MS models such as the experimental autoimmune encephalomyelitis and the cuprizone-induced demyelination mouse models. These studies confirmed the immunomodulatory effect of ACT-1004-1239 on the migration of immune cells to the CNS. In addition, both in vitro and in vivo, ACT-1004-1239 increased the number of mature myelinating oligodendrocytes and enhanced myelination in the cuprizone model. These results provide evidence that ACT-1004-1239 both reduces neuroinflammation and enhances remyelination, underscoring the clinical potential of ACT-1004-1239 for the treatment of patients with multiple sclerosis.